帕博西尼palbociclib是cdk4/6的选择性抑制剂

　　帕博西尼是一种周期蛋白依赖性激酶4和6的选择性抑制剂，通过减少肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤的磷酸化发挥作用。当添加到芳香化酶抑制剂曲唑在随机二期试验的一线治疗雌激素受体阳性,her2阴性转移性乳腺癌,帕博西尼独自曲唑相比显著增加无进展生存(帕博西尼+曲唑:20.2个月(95%CI13.8--27.5)、曲唑:10.2个月(95%CI5.7--12.6);危险比0.49(95%CI0.32-0.75)，p=0.0004)。

　　基于这些结果，该药物最近获得了FDA的加速批准，验证性研究正在进行中。由于这种药物在肿瘤通路中有一个合理的靶点，同时开发生物标志物是有兴趣的。在乳腺癌中，迄今为止发现的最有用的预测生物标志物是雌激素受体和HER2受体状态，尽管其他研究正在进行中。在这篇文章中，我们回顾了帕博西尼的发展及其在治疗激素受体阳性转移性乳腺癌中的应用，并与fda批准的其他药物进行了比较。　　

　　帕博西尼(PD-0332991)是cdk4/6的选择性抑制剂。根据药代动力学研究，口服给药平均生物利用度为46%，建议药物与食物一起给药，以获得更一致的吸收和暴露。其峰值浓度为6~12小时，平均血浆半衰期为29小时，8天内达到稳定状态。该药物参与肝脏代谢，并参与CYP3A和SULT2A1酶。因此，不推荐同时使用强CYP3A调节剂(抑制剂和诱导剂)。此外，有报道称帕博西尼在体内对CYP3A有抑制作用。因此，如果帕博西尼与CYP3A代谢药物同时使用，建议进行剂量调整和监测。　　

　　在其开发过程中，该化合物因其CDK4/6特异性而被选中，并显示出与CDK4和CDK6相当的效力。此外，正如预测的那样，它在rb阳性而非rb阴性的细胞系和异种移植物中诱导G1阻滞。该药物的活性与降低RB磷酸化和Ki-67增殖标记物降低有关。随后，用帕博西尼治疗47个乳腺癌细胞系，并评估基因表达谱与药物反应的关系。　　

　　该药物对luminalER+和HER2+细胞株均有细胞抑制生长作用。在基因表达分析中，较高水平的RB1和cyclinD1以及较低水平的p16与药物敏感性相关。敏感细胞株的RB磷酸化水平显著降低，但耐药细胞株的RB磷酸化水平却没有降低，这表明RB磷酸化水平是药物活性的一个潜在药理学标记。　　

　　ER可直接上调cyclinD1启动子，内分泌治疗可诱导cyclinD下调。因此，对帕博西尼和内分泌治疗之间的协同作用进行了研究，并在临床前模型中得到了证实。来曲唑或氟维司ant中加入帕博西尼可增强RB磷酸化抑制，降低E2F、FOXM1和下游靶基因的表达，并降低细胞增殖阻滞。此外，在异种移植模型中，帕博西尼和来曲唑联合使用，由于细胞衰老而不是细胞凋亡，显示出更大的肿瘤抑制作用。　　

　　在内分泌抵抗细胞系模型中，帕博西尼(palbociclib)也能引起反应并诱导细胞衰老。因此，联合使用CDK4/6抑制剂和内分泌治疗双重靶向CDK4/6-周期蛋白D复合物或解决内分泌耐药性在理论上是合理的。详情请扫码咨询: