患者对帕博西尼palbociclib的反应如何

　　靶向Cdk4的药物，如帕博西尼，已被批准用于转移性ER/PR+、Her2−乳腺癌。然而，除了Rb缺失(这在这个亚群中非常罕见)之外，没有生物标志物来预测反应。细胞周期蛋白D或cdk4的水平本身并不能说明问题，因为p27Kip1是细胞周期蛋白D-cdk4复合物激活所必需的。p27的酪氨酸磷酸化，激活DK4-p27, pY88的水平与细胞系中的帕博西尼反应相关。　　

　　我们对p27和pY88进行了双重免疫组化染色，发现良性乳腺上皮为阴性，而乳腺癌活检(不同激素状态)可分层检测pY88状态。pY88的缺失表明DK4是不活跃的，这些样品不具备帕博西尼应答所需的靶点。肿瘤切除材料在外植体培养中生长，用帕博西尼处理，并用Ki67染色作为反应标记。no pY88组的外植体无反应，而低或高pY88组的外植体对药物有反应。　　

　　Cyclin D-cdk4/6复合物对G1-S期转变和随后的细胞周期进展至关重要。该复合物由组装因子p27Kip1稳定，然后由p27在残基Y88(或Y89)上的酪氨酸磷酸化激活。pY88 p27-cyclin D-cdk4是一个活跃或开放的复合物，能够磷酸化G1门看门人蛋白，视网膜母细胞瘤(Rb)，并导致进入S期。p27对另一种细胞周期依赖激酶cdk2的活性至关重要，但具有抑制作用，cdk2是完全进入S期所需的分子。　　

　　尽管Y磷酸化和非磷酸化的p27都与cdk2相互作用并抑制该激酶，但pY88形式优先被降解，导致p27游离的cdk2和cdk2激活。因此，p27在细胞周期的几个步骤中起着关键作用:Y磷酸化p27直接激活cdk4，间接增加cdk2的激活。　

　　细胞周期蛋白D-cdk4/6在许多人类癌症中被激活，或通过过表达细胞周期蛋白D，或通过丢失编码p16Ink4A (cdk4/6抑制剂)的CDKN2A肿瘤抑制基因。这些观察促使特异性cdk4抑制剂(cdk4i)的开发，如帕博西尼、Abemaciclib和Ribociclib，这些药物已被批准与雌激素调节疗法联合用于转移性、复发性或药物难治的ER/PR+、Her2−乳腺癌患者。　　

　　然而，临床试验数据显示，约20%的患者对这些药物表现出原发性耐药，甚至最初有反应的患者在治疗2年内也会出现继发性耐药，导致临床观察到无进展增加，但总体生存没有改善。与大多数靶向治疗不同的是，目前还没有临床批准的伴诊断标志物来识别具有cdk4活性靶点的患者，从而可能对这种治疗有反应。　　

　　在组织培养细胞中Rb表达缺失与帕博西尼无反应相关，这在ER+乳腺癌中是相对罕见的事件，并没有得到临床验证。其他几个细胞周期蛋白，如细胞周期素E、cdk2和p16也被牵涉其中，但同样没有显示出临床效用。之前的研究表明，cdk2的代偿活性可能解释了对帕博西尼获得的次级抗性，而周期蛋白D-cdk4复合物本身的活性可能预测的初级反应。　　

　　尽管cdk4或cyclin D的整体水平已被证明不能预测，但我们发现，在组织培养细胞中，pY88-p27的水平与cdk4活性和帕博西尼反应性相关。我们假设磷酸化p27的水平与活跃的cdk4相关，因此可以用来预测患者对帕博西尼的反应。　　

　　通过双染色p27和pY88(关口与抗体特定)使用免疫组织化学,我们表明,乳腺癌细胞系和人类乳腺癌活检材料,可分为团体基于pY88染色的水平,这与分组帕博西尼(palbociclib)体外短期内响应文化的新鲜肿瘤。我们认为pY88染色可以作为一种标记物来识别具有cdk4活性靶点的肿瘤，并预测对cdk4抑制剂的反应。详情请扫码咨询: