艾曲波帕/艾曲泊帕是一种有效的巨核细胞生成刺激物

　　研究表明，艾曲波帕（艾曲泊帕）通过激活STAT，AKT和ERK途径与其他血栓模拟剂romiplostim不同，在体外和离体诱导人巨核细胞生成。

　　巨核细胞生成是导致血液中血小板生成的过程，从骨髓祖细胞分化为称为巨核细胞（MKs）的血小板前体。此现象涉及将多能造血干细胞（HSC）移向MK祖细胞。该祖细胞通过经典的有丝分裂经历了几次分裂，进一步的成熟涉及两个独特的生物学机制：通过称为内吞作用的过程进行多倍体化，以及MK细胞质分裂产生血小板。这个过程受到众多转录因子的高度调控，包括GATA1 / 2，FOG-1，RUNX1，FLI1，SCL，GFI1b，NFE2和MYB以及许多外在因素，例如细胞因子，趋化因子和细胞外基质成分。调节巨核细胞生成的主要细胞因子是血小板生成素（TPO）。TPO与I型同型二聚体受体MPL的胞外域结合，主要与两个残基D261和L265结合，还与残基F104周围的位点结合，该位点在先天性巨核细胞血小板减少症中发生突变。TPO结合导致受体的构象变化，从而导致预相关的JAK2分子活化。受体发生转磷酸作用后，下游信号分子（包括STAT，ERK和PI3K）被激活。在整个MK分化过程中，MPL和JAK2的表达从HSC到MK逐渐增加。因此，TPO / MPL轴不仅控制巨核细胞生成，而且还控制HSC稳态。实际上，c-mpl-/-小鼠表现出HSC功能和血小板减少症的缺陷。

　　TPO / MPL / JAK2轴上的缺陷会通过抑制巨核细胞生成过程而导致血液系统疾病，例如血小板减少症或全血细胞减少症。或者，在化学疗法和免疫或感染性疾病后可能发生血小板减少状态。为了克服血小板减少症，已经开发了几种TPO模拟物，包括romiplostim（Amgen）和艾曲波帕（Novartis）。Romiplostim是一种TPO模拟物，它以竞争性方式与MPL结合，并且由两个相同的单链亚基组成，这些单链亚基由人IgG1 Fc组成，与包含两个MPL结合域的肽连接。相反，艾曲波帕是一种非肽TPO模拟物，它在关键残基H499处与人MPL的跨膜结构域结合，而在小鼠Mpl中是不保守的。

　　这两种化合物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，可以提高免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和丙型肝炎病毒引起的感染中的血小板计数。TPO模拟物对TPO / MPL轴的刺激也已成功用于遗传性MYH9相关性血小板减少症和再生障碍性贫血，其中Eltrombopag基于多谱系临床反应显示出益处。已经研究了罗米洛司汀和厄洛托巴糖在骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓细胞性白血病（AML）的治疗中的作用。Eltrombopag在其治疗中的临床获益非常有限；没有观察到血小板计数的显着改善，而观察到出血事件的减少。

　　此外，接受艾曲波帕与安慰剂治疗的患者的骨髓和外周血中恶性胚细胞比例没有差异。其他研究表明，艾曲波帕允许正常MK集落的形成，并强烈抑制白血病细胞的增殖。艾曲波帕与MPL的结合对人类和其他灵长类动物具有特异性。但是，它可能通过调节细胞内铁含量，通过不依赖MPL的途径影响鼠类和人类白血病细胞的增殖。总体而言，这些研究表明，TPO模拟物在调节HSC稳态和巨核细胞生成中均具有重要意义。艾曲波帕是一种口服药物，因此易于管理，而romiplostim应该皮下注射。然而，由于无法在临床前小鼠模型中研究，艾曲波帕的作用机理仍未完全了解。

　　在他们的工作中，狄布多等。使用经典的体外培养系统和脐带血中的人类原代细胞，证明艾曲波帕的剂量范围为500–2000 ng / mL，可在培养的第13天刺激MK输出，并刺激血小板生成4倍。与10 ng / mL TPO进行比较。通过表面标志物（CD61和CD42）和转录因子（RUNX1，NFE2）的表达证实了MK的存在。与TPO相比，没有发现MKs的百分比或它们的倍性差异，这与另一组的发现相似。相反，在另一项研究中，romiplostim在巨核细胞生成上显示出与TPO不同的作用，刺激MK增殖但未成熟，多倍体MK减少且血小板原形成急剧减少。但是，这种作用与剂量有关，并且与高romiplostim浓度的AKT过度激活有关，而与ERK无关，而增加的TPO剂量则过度激活了AKT和ERK通路。这些结果表明TPO和romiplostim的两种不同作用机制，它们在同一位点结合MPL，并有望以相同构象激活MPL。微信扫描下方二维码了解更多：