艾曲波帕(艾曲博帕)如何抑制白血病细胞的增殖

　　艾曲波帕（艾曲博帕）是一种小分子非肽血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，最近已被批准用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜的血小板减少症。先前的研究表明，EP可以刺激急性髓性白血病和骨髓增生异常综合症患者的BM细胞巨核细胞生成，结果还表明它可能抑制白血病细胞的生长。在本研究中，我们研究了EP对白血病细胞增殖的影响及其抗增殖作用的机制。我们发现EP导致细胞分裂率降低，G1中的一个阻滞细胞周期的阶段，以及人类和鼠类白血病细胞分化的增强。由于EP具有特异性，因为它只能结合人和灵长类动物细胞中的TPO-R，这些发现进一步表明抗白血病作用独立于TPO-R。我们发现用EP进行治疗可导致白血病细胞中的游离细胞内铁减少，并呈剂量依赖性。细胞内铁的实验性增加消除了艾曲波帕的抗增殖和诱导分化的作用，表明其抗白血病作用是通过调节细胞内铁含量来介导的。最后，对艾曲波帕体内抗白血病活性的测定证明了它能够在2种白血病小鼠模型中延长生存期。

　　艾曲波帕是一种口服非肽小分子血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，已被证明可有效治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和丙型肝炎相关的血小板减少症。尽管担心一些白血病胚细胞表达TPO-R，我们和其他人以前曾报道说EP不刺激白血病或MDS细胞生长，而是可导致适度的抑制，同时继续刺激正常巨核细胞生成的BM样品中AML或MDS患者。使用EP的近视化学衍生物一项研究发现于骨髓性白血病细胞毒性作用，这表明在整个物质类，包括艾曲波帕本身，可以具有抗白血病活性。使用细胞系的研究进一步表明，艾曲波帕的生长抑制作用与TPO-R的表达水平无关。然而，这一假设尚未经过正式检验，EP发挥其潜在抗白血病作用的机制尚不清楚。临床上可达到EP抑制白血病细胞增殖的浓度，几乎没有副作用，并且导致健康志愿者体内循环血小板计数的理想增加。

　　在本研究中，非肽小分子TPO-R激动剂艾曲波帕通过消耗细胞内铁抑制白血病细胞的生长。艾曲波帕目前正在临床试验中作为MDS患者血小板减少症的治疗方法进行研究，EP减少细胞内铁的这一新发现提供了支持，因为某些原因，EP可能是AML和MDS患者的有希望的佐剂。首先，大多数AML和MDS患者年龄超过60岁，因此许多患者无法耐受强化化疗和移植条件治疗方案。此外，许多AML和MDS患者依赖输血并患有铁超负荷。最后，许多患者承受与MDS中血小板减少性出血相关的高发病率和死亡率。具有抗白血病作用且不诱导血小板减少，而是刺激巨核细胞生成和血小板生成的药物（例如艾曲波帕），具有减少临床上显着的血小板减少性出血并因此提高生存率的潜力。

　　我们的体外研究表明，艾曲波帕通过诱导分化来抑制白血病细胞的生长，以及通过抑制从G1到S期的细胞周期转变而介导的细胞分裂减慢。这些观察结果与描述已知铁螯合剂和区分剂的抗白血病作用的先前研究相似并与之一致。研究表明，铁螯合剂对多种恶性肿瘤具有抗癌作用，包括乳腺癌和黑色素瘤，如患者和实体瘤异种移植模型所示。艾曲波帕尚不清楚哪个确切的分子途径介导艾曲波帕诱导的细胞内铁还原的抗白血病作用。

　　我们目前的数据表明，下调细胞周期促进基因和/或增加ROS可能起一定作用。但是，用N-乙酰基-L-半胱氨酸几乎完全拯救ROS只能从艾曲波帕的分化作用中部分拯救，这表明ROS并不是介导分化的唯一途径。需要进一步的机理研究来了解白血病细胞中艾曲波帕治疗的确切分子和功能后遗症。进一步了解艾曲波帕与传统化疗药物之间的相互作用也很重要，因为在临床上可能会与其他细胞毒性疗法联合使用艾曲波帕。微信扫描下方二维码了解更多：