他拉唑帕尼(Talazoparib)的耐受剂量

　　在体外和体内研究中均显示PARP抑制剂对肿瘤细胞具有放射敏感性。这是一项I期研究，旨在确定复发性妇科癌症妇女与放射疗法同时给药时，PARP抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）的安全性，耐受性和最大耐受剂量。

　　他拉唑帕尼（Talazoparib）（也称为MDV3800或BMN 673）是一种新型的有效的PARP抑制剂。在其他PARP抑制剂中，由于产生抗肿瘤细胞反应所需的浓度较低，并且具有同类最佳的PARP-DNA复合物体外捕获能力。临床前工作已经证实，他唑帕尼单药具有显着的抗肿瘤活性，并且可以使多种肿瘤类型对放射或化学疗法敏感，包括BRCA1突变体MX-1乳腺癌异种移植物，儿科细胞系，例如尤因肉瘤，BRCA缺乏骨肉瘤细胞系和胶质母细胞瘤干细胞。

　　对局部晚期和转移性乳腺癌患者的临床研究（包括2018年报道的III期临床试验）显示，他拉唑帕尼具有低毒性（主要是短暂性，可逆性血细胞减少症），与标准化疗相比，无进展生存率显着提高。具有生殖细胞BRCA1 / 2突变的女性。其他研究发现他拉唑帕尼在妇科癌症患者中是可以耐受的。他拉唑帕尼单药治疗的一项I期剂量递增研究表明，BRCA突变的卵巢癌患者的缓解率为42％（5/12）。总体而言，这些发现表明，他拉唑帕尼与破坏基因组稳定性的因素最有效。因此，由于放射线具有众所周知的破坏DNA的作用，而妇科癌症容易出现DNA修复缺陷，所以他拉唑帕尼具有与放射线治疗妇科癌症相结合的吉祥潜力。

　　这是一项I期研究，旨在评估他拉唑帕尼与放疗联合用于复发性妇科癌症时的安全性，耐受性和最大耐受剂量。尽管复发性妇科癌症的治疗手段仍然是全身化学疗法，但随着强度调制放疗，体弧放疗和质子束治疗能够安全地逐步增加剂量，在结节性或分离性复发性妇科癌症中使用放射疗法的新时代正在兴起。尽管在一些回顾性研究中已经证实了使用挽救性放疗治疗复发性疾病，鉴于适度的局部控制率和对毒性的持续关注，仍然需要改善治疗范围以增强治疗效果并降低毒性。虽然在复发性环境中妇科癌症复发性放疗时没有标准的化学治疗剂，但我们诊所最常用的治疗方案是每周并发顺铂40 mg / m2，这是根据多项III期临床试验推算得出的已经证明提高局部控制率和并发铂金总生存期-女性局部晚期宫颈癌为基础的化疗。

　　长期以来，已知PARP抑制剂具有化学和放射增敏作用。特别是对于他拉唑帕尼，在一些临床前研究中，以及在各种部位证明其耐受性和有效性的临床试验中均已注意到这一点。一项研究表明，在卵巢癌和输卵管癌腹膜癌患者中，联合应用低剂量分次全腹腔放疗联合PARP抑制（veliparib）耐受性。在奥拉帕尼联合西妥昔单抗和放疗用于局部晚期头颈癌的I期研究中，最大耐受剂量被确定为每天两次两次50 mg，尽管II期推荐剂量为每天两次经口25 mg。总体而言，该方案可耐受，常见的与治疗相关的副作用是3–4级粘膜炎和皮炎（分别为38％和69％）。

　　两年的总生存率，无进展生存率，局部控制率和远端控制率分别为72％，63％，72％和79％，因此缓解率是有希望的。由于低剂量被确定为该组合的推荐II期推荐剂量，我们开始以最低的口服药0.25 mg进行他唑帕尼的放疗临床试验。由于这是一项I期研究，主要目的是确定与分段放疗同时给药时他唑帕尼的安全性和最大耐受剂量，因此我们包括所有妇科癌症类型，包括卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌。

　　虽然这些病历来在复发情况下接受全身化学疗法治疗，但对于局限于腹部或骨盆的单纯复发患者，或如果其他全身性疾病（如果存在）得到良好控制的患者，则可以选择初次放疗。尽管放射疗法和PARP抑制剂联合研究的报道很有限，但正在进行多项PARP抑制剂与放射疗法联合临床试验。

　　已证明他拉唑帕尼在多种癌症（包括肺癌，结直肠癌，胶质母细胞瘤和浆液性卵巢癌异种移植物）中可增强体内放疗和化疗的作用。关于胶质母细胞瘤，一项研究发现，与其他PARP抑制剂（包括olaparib和AG14361）相比，他拉唑帕尼对干细胞具有更大的放射增敏作用，即使以较低的浓度使用时也是如此。微信扫描下方二维码了解更多：