INC280卡马替尼对具有MET激活的改变的患者均有不错作用

　　对MET的依赖性已在398个细胞系的大规模合并的短发夹RNA筛选中进行了遗传学评估，研究了7837个基因的细胞自治依赖性，每个基因均被20个shRNA靶向。如同在卡马替尼（INC280）的筛选中一样，只有两种MET扩增的细胞系EBC-1和MKN-45表现出强烈的脱落，这明显不同于其余的筛选细胞系。自分泌细胞系富含MET依赖性生长的细胞系，但信号较不明显。在HGF上未检测到明确的依赖性组合式。通常认为这是编码分泌因子的基因的预期结果，因为在汇集的shRNA筛选格式中，只有一小部分细胞带有靶向HGF的shRNA，对细胞培养基中HGF蛋白的总水平的影响可忽略不计。

　　将我们收集的shRNA筛查数据与另外两个已发布的筛查结合起来，可以加强MET扩增和MET依赖性之间的联系。有趣的是，与RNAi数据集不同，公开可用的全基因组CRISPR筛选揭示了表达HGF的几种癌细胞具有明显的MET依赖性信号。这一发现概括了先前观察到的对自分泌细胞系中见到的卡马替尼和其他MET抑制剂的反应。反之，表观MET依赖性MET-扩增的细胞系在CRISPR筛选中不那么明显，这可能是由于需要通过计算调整扩增基因的依赖性评分的需要。对表达HGF的细胞系中依赖性的更敏感的检测可能与CRISPR与RNAi的信噪比更高有关，从而能够检测到对生长的更微妙的影响。

　　在MET-amplified肺癌细胞系EBC-1被认为是到极其敏感MET在我们的细胞筛选抑制。通过测量各种临床相关的MET抑制剂系列对该细胞系增殖的影响，可以证实这一点。每种MET抑制剂虽然具有不同的效力，但都引起了对增殖的深远抑制。然后，我们证实了体内EBC-1细胞系的卡马替尼敏感性。值得注意的是，即使是大的EBC-1异种移植肿瘤也经过治疗后明显消退。为了进一步描述卡马替尼在体内肺癌中的活性，我们首先分析了诺华公司的患者异种移植模型（PDX）集合，但未发现任何MET扩增或外显子14跳过突变的肺癌模型。因此，我们转向了一个带有注释的外部PDX集合的66个肺癌PDX模型具有基因表达数据，基因拷贝数和整个外显子组测序数据。

　　我们选择了MET表达最高的三种肺腺癌模型进行进一步研究。在其中两个模型中也观察到了较高的总蛋白和磷酸MET蛋白水平。有趣的是，MET基因拷贝数更加不同，在两个模型中都有高水平的扩增（在LXFA 526和LXFA 1647中分别为14和11个拷贝，作为1-2 Mb扩增子的一部分），而在第三个模型中只有中等的非常广泛的拷贝型号。

　　这个星座使我们能够研究在不存在扩增的情况下高MET表达是否足以预测对卡马替尼的反应。确实，这三种模型均因卡马替尼对MET的抑制而经历了深刻的回归，包括两种模型在小鼠子集中的完全应答。据体重监测确定，治疗耐受性良好。然而，在停止治疗的第21天，所有肿瘤都重新生长，表明疾病持续存在。现在卡马替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。