INC280卡马替尼可将MET驱动的耐药性恢复为其他激酶抑制剂

　　尽管主要依靠MET的癌症模型相对很少见，但据报道MET也会引起对其他靶向疗法的获得性或适应性耐药，这是重要的其他临床应用的基础MET抑制剂。例如，在具有EGFR激活突变的肺癌中，MET的激活可以绕过EGFR依赖性，从而引起对EGFR抑制剂的耐药性。这是在一个名为HCC827的EGFR突变肺癌细胞系中首次发现的，该细胞系包含一小部分MET扩增的亚克隆，这些亚克隆在使用EGFR抑制剂治疗后会长大。因此，在许多临床研究中都证实了这种耐药机制的临床意义。

　　使用亲本HCC827细胞和带有MET扩增的吉非替尼耐药衍生物（GR），我们证实卡马替尼（INC280）可以在体外GR变体中恢复吉非替尼耐药性，而不会增加吉非替尼在亲代细胞中的作用。卡马替尼作为单一药物对HCC827 GR细胞的生长也具有微妙但可测量的作用。有趣的是，当使用HCC827 GR异种移植物在体内测试相同的组合时，我们观察到卡马替尼具有相对较强的抗肿瘤作用，即使是单药也是如此，导致停滞超过3周，直到肿瘤再次开始进展。然而，联合治疗导致深刻和持续的肿瘤消退。当用卡马替尼和第三代EGFR抑制剂纳扎替尼联合治疗MET激活的HCC827异种移植衍生物时，获得了相似的结果。除了MET扩增外，还提出了通过其配体HGF激活MET作为肺癌中对EGFR抑制剂耐药的另一种潜在机制，并且实际上我们证实了将外源HGF加入到两个EGFR突变的肺癌细胞系中可以降低吉非替尼的生长抑制作用。

　　我们假设，类似于EGFR-mutant肺癌-MET还可以驱动到ALK抑制在电阻ALK-translocated肺癌。尽管在用双重MET / ALK抑制剂克唑替尼治疗的患者中预期不会出现这种潜在的耐药机制，但在用第二代选择性ALK抑制剂治疗的患者中可能与此有关。为了支持这一假设，我们在PDX集合中注意到了一种带有EML4-ALK易位的肺癌模型，该模型表达非常高的METmRNA水平而没有MET扩增和高磷酸MET蛋白水平。尽管该模型对克唑替尼有反应，但它对第二代ALK抑制剂赛立替尼没有反应，但当赛立替尼与卡马替尼联合使用时却退化了。

　　除EGFR突变型肺癌外，在其他几种情况下，还描述了HGF通过MET激活减弱激酶抑制作用的能力。例如，HGF可降低ERBB2扩增的癌症中ERBB2抑制作用。与先前的报道一致，我们未观察到四种ERBB2扩增乳腺癌细胞系中外源性HGF能够部分或部分拯救细胞。然而，在对拉帕替尼敏感的ERBB2扩增的肺癌和胃癌细胞系中，HGF的作用更为明显，特别是通过增强总体生长但还降低了拉帕替尼的最大抑制作用。有趣的是，被MET扩增并且对卡马替尼部分敏感的食道癌细胞系OE33也显示ERBB2扩增和高ERBB2mRNA表达，表明这两个RTK均可被激活。支持该假设的是，与任何一种单独的单独药物相比，卡马替尼和拉帕替尼的联合治疗导致更明显的生长抑制。

　　据报道，HGF具有抗药性的另一个例子是用BRAF抑制剂治疗的BRAF突变型黑色素瘤。尽管HGF可能是由肿瘤微环境中的非癌细胞产生的，例如与癌症相关的成纤维细胞，但我们还鉴定出了BRAF突变的结直肠癌细胞系（RKO），其中自分泌MET激活可能起作用：针对靶标时适度的生长抑制作用卡马替尼治疗可以增强达拉非尼加曲美替尼在这些细胞中产生的突变型BRAF信号传导，尽管不会导致细胞杀伤的程度有所提高。

　　综上所述，通过激活MET基因本身直接改变或通过HGF激活MET，可引起对各种激酶抑制剂的耐药性，这可能会大大扩大MET抑制剂（如卡马替尼）在联合疗法中的临床应用。现在卡马替尼价格是多少？更多详情可咨询下方微信。