艾曲波帕/瑞弗兰在体外抑制尤因肉瘤的生长

　　为验证PRISM筛查结果，我们对艾曲波帕（瑞弗兰）和5种Ewing肉瘤细胞系以及一个骨肉瘤细胞系（U2OS）进行了剂量反应分析。数字一个显示，艾曲波帕抑制尤因肉瘤细胞系的IC 50范围内的生长2.7μM和10.6μM，这相当于，其在体内与艾曲波帕[治疗的患者取得的药物的血清水平之间。与尤因肉瘤细胞系相比，骨肉瘤细胞系U2OS对艾曲波帕的敏感性低约2-5倍。在菌落形成试验中，艾曲波帕还显着降低了Ewing肉瘤细胞系的生长。同样，在菌落形成试验中，骨肉瘤细胞株比尤因肉瘤细胞株对艾曲波帕的耐药性更高。总体而言，这些结果验证了PRISM筛查数据，并证明了艾曲波帕在体外抑制尤因肉瘤细胞的生长。艾曲波帕的典型靶标血小板生成素受体在Ewing肉瘤细胞系中未表达，这表明Ewing肉瘤细胞中生长抑制作用的机制可能是由于Ewing肉瘤细胞的脱靶作用所致。

　　Broad Institute的PRISM药物再利用筛选在578种人类癌细胞系中测试了4518种抗肿瘤药物，包括12种Ewing肉瘤细胞系。我们使用此公开可用的（癌症依赖性图谱）筛选数据来确定与该筛选中的其他癌细胞相比，尤因肉瘤细胞系中富集的药物依赖性。值得注意的是，对尤因肉瘤细胞系具有选择性生长抑制作用的顶级药物中，有两个是尼拉帕利布和奥拉帕尼，它们是PARP抑制剂，在体外对尤因肉瘤细胞系具有很好的选择性。

　　但是注意到，血小板生成素受体（MPL）激动剂艾曲波帕（ELT）在筛选中表现最佳，并且对Ewing肉瘤细胞系的选择性与PARP抑制剂相似，这是出乎意料的，因为预计MPL不会在肉瘤细胞中表达。血小板生成素受体通常在血小板，巨核细胞和其他骨髓细胞上表达。显示在PRISM屏幕中使用的尤文肉瘤细胞系不表达MPL的mRNA 。类似地，对原发肿瘤的TCGA数据进行的分析表明，MPLmRNA在某些急性髓细胞性白血病（AML）中表达，但在肉瘤中不表达。尤文氏肉瘤细胞中艾曲波帕的典型靶标缺乏表达，表明该药物在筛查中的生长抑制作用是“脱靶”或假阳性结果。

　　艾曲波帕除了作为TPO-RA的作用外，还结合和螯合铁。值得注意的是，在先前的工作中，我们在异种移植实验中显示，尤因肉瘤细胞对铁螯合剂具有独特的敏感性。因此，我们接下来测试了铁是否能介导尤文氏肉瘤细胞中艾曲波帕的毒性。数字结果表明，向细胞培养基中添加一种可生物利用铁的全运铁蛋白显着地挽救了艾曲波帕对尤文氏肉瘤细胞的毒性，表明铁是Ewing肉瘤细胞中艾曲波帕的靶标之一。现在艾曲波帕价格是多少？更多详情可咨询下方微信。