卡马替尼（INC280）是一种口服的，ATP竞争性和高度有效的1b型在生化MET抑制剂和细胞测定法和已被证明是高度选择性的与其他生化和结合测定中的大量激酶。卡马替尼在跨一系列肿瘤类型，包括非小细胞肺癌，肝癌，和GBM的可耐受剂量在动物模型中引起MET依赖性肿瘤的消退。此类反应性肿瘤模型中的MET依赖性与MET基因扩增，MET外显子14跳跃突变，未扩增的明显MET过表达（NSCLC）或MET及其配体HGF（GBM）的共表达有关。
未达到最大耐受剂量；建议的第2阶段剂量为400毫克出价片剂/ 600毫克出价胶囊；在此剂量下，C谷> EC90（在动物模型中对c-MET磷酸化有90％的抑制作用）有望实现并保持。在扩大剂量的患者中（N = 38），所有人群中最佳的总体反应是疾病稳定（胃癌为22％，肝细胞癌为46％，其他适应症为28％）；其他两名基因拷贝数（GCN）≥6的适应症患者实现了明显的肿瘤减少。
卡马替尼450 mg bid胶囊在从一名晚期大肠癌患者获得的成对活检样本中显示出几乎完全的免疫组化测定的磷酸MET抑制（H评分= 2）。高水平METGCN（GCN≥6）和MET过表达肿瘤在扩张队列中的发生率分别为8％和13％。没有MET观察到突变。因此，卡马替尼的第2期推荐剂量（RP2D）为600 mg bid胶囊/ 400 mg bid片剂。卡马替尼具有良好的耐受性，在RP2D上显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。
MET信号的失调导致下游通路（包括RAS / MAPK，PI3K / AKT和Rac / Rho通路）的激活，从而促进细胞增殖，存活和转移。在多种肿瘤类型（包括肺癌，HCC，GBM，pRCC，乳腺癌，结肠癌和胃癌）中，已经描述了通过基因扩增，突变和/或过表达引起的MET失调。最初在胃癌细胞系中描述了高水平的MET基因扩增，导致mRNA和蛋白质过表达增加。在EGFRwt中，据报道在新诊断病例中有1％至4％的NSCLC从头MET扩增。MET扩增也牵连到EGFR TKI的获得性抗性，报道了箱子5％至26％，而不管存在的T790M突变。
此外，已经在原发性肿瘤以及包括头颈部癌，pRCC癌，肝癌，卵巢癌和NSCLC在内的几种癌症的转移灶中发现了MET突变。在NSCLC中，剪接位点的改变外显子14，其导致降低的内在化和降解和净过量表达发生在2％至腺癌的3％和在肉瘤样NSCLC的高达22％。受体配体HGF的水平升高和/或MET的过度表达通常与对化学疗法和放射疗法的抵抗力有关。总体而言，MET失调被认为是负的预后因素，特别是在晚期NSCLC和也与患者的成胶质细胞瘤和头颈部的鳞状细胞癌差的临床结果相关联。
已经开发了几种MET抑制剂，包括小分子TKI和靶向MET或其配体HGF的mAb。根据ATP与MET激酶结构域的结合，TKI主要分为三种类型（I，II和III）。apo-MET激酶具有独特的自抑制构象（激活环通过D1228和K1110之间的盐桥锁定到ATP结合位点）。I型MET抑制剂具有ATP竞争性，并与MET独特的自抑制构象结合。I型抑制剂进一步分为Ia型和Ib型。Ia型抑制剂的效力归因于与Y1230，铰链和溶剂前甘氨酸残基G1163的相互作用（与ALK G1202和ROS1 G2032类似的位置），而Ib MET抑制剂与Y1230和铰链的相互作用更强，但不适用于G1163。因此，与Ia型抑制剂相比，Ib型抑制剂对MET具有高度特异性，脱靶效应较小。
II型抑制剂具有ATP竞争性，但与ATP腺嘌呤结合位点结合，延伸至疏水后袋。它们扭曲了apo-MET自抑制构象，并与诱导构象结合。它们与G1163没有交互。III型抑制剂与不同于ATP结合位点的变构位点结合。所以卡马替尼的出现还是非常不错的，现在卡马替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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