艾曲波帕eltrombopag是OATP1B1和BCRP的抑制剂

　　之所以进行这项研究，是因为体外数据表明，艾曲波帕是OATP1B1和BCRP的抑制剂，ic50为2.7μm(1.19μgml−1)。临床达到的艾曲波帕浓度高于IC50值，而OATP1B1和BCRP对瑞舒伐他汀的配置很重要。他汀类药物是广泛使用的降胆固醇药物，通常用于慢性治疗，但它们与显著的毒性相关，如横纹肌溶解和肝转氨酶升高，当血浆药物浓度升高时，发生率会增加。　　

　　此外，如果他汀类药物被肝脏吸收受损，其疗效也会降低。因此，涉及他汀类药物的相互作用在临床上对安全性和有效性都很重要。该研究的中心发现是，与单独使用瑞舒伐他汀相比，联合使用艾曲波帕75mg，每日一次，单剂量瑞舒伐他汀10mg，在整个研究人群中，血浆瑞舒伐他汀Cmax增加103%，AUC(0，∞)增加55%。　　

　　由于已知亚洲受试者比非亚洲受试者有更多的瑞舒伐他汀暴露，本研究在新加坡和美国的一个地点招募受试者。与之前的数据一致，亚洲人种与较高的瑞舒伐他汀血浆暴露相关，在当前研究中，亚洲受试者单独服用瑞舒伐他汀时，其血浆暴露量约为非亚洲受试者的两倍。有趣的是，Leeetal研究的非亚裔组由白人组成，而本研究中的非亚裔组包含了很大比例的非裔美国人。　　

　　在血浆瑞舒伐他汀暴露中观察到的个体间差异可能是由于编码药物代谢转运体的不同遗传多态性。我们预计，与非亚洲受试者相比，亚洲受试者抑制OATP1B1对血浆瑞舒伐他汀暴露的影响较小，而非亚洲受试者的转运蛋白活性更具有功能性，这一点在按种族汇总药物相互作用结果时得到了证实。　　

　　OATP1B1(SLCO1B1)T521C多态性独立或结合c.388GG多态性(SLCO1B1*15/*15)与瑞舒伐他汀PK的种族差异无关，但与白人受试者中瑞舒伐他汀PK的变异有关。BCRPC421A多态性与瑞舒伐他汀和的PK变异有关。本研究没有设计通过SLCO1B1A388G、SLCO1B1T521A或ABCG2C421T基因型或SLCO1B1单倍型和ABCG2C421A基因型组合来分层入组。　　

　　在本研究评估的基因变异中，只有SLCO1B1A388G基因型在入组人群中分布相对均匀，这与血浆瑞舒伐他汀暴露没有独立关联。在一个多变量分析中，每个基因变体单独包括，当种族、性别和体重纳入模型时，基因型与血浆瑞舒伐他汀暴露没有显著相关。多元分析包括SLCO1B1单体型和ABCG2基因型组合,有一些关联单体型和基因型组合和等离子伐暴露在种族、性别和体重都包含在模型中,但考虑到小样本大小在每个组合,很难得出结论。　　

　　据我们所知，在女性受试者中发现的具有统计学意义的更高的血浆瑞舒伐他汀暴露还没有文献报道。然而，据报道，中国女性健康志愿者有较高暴露量的趋势。　　

　　因为艾曲波帕对OATP1B1和BCRP的体外抑制能力相似，而且已知这两个转运体的遗传多态性与瑞舒伐他汀暴露有关，所以在艾曲波帕联合用药时观察到的瑞舒伐他汀暴露增加很可能是由于这两个转运体受到抑制。抑制OATP1B1可通过减少肝脏对瑞舒伐他汀的吸收而增加血浆暴露;在这种情况下，瑞舒伐他汀的疗效可能降低，毒性可能增加。　　

　　相反，抑制BCRP通过增强瑞舒伐他汀的吸收和/或通过抑制胆汁中瑞舒伐他汀的消除来增加血浆瑞舒伐他汀暴露;在这种情况下，瑞舒伐他汀的疗效和毒性都可能增加。体外证据也表明瑞舒伐他汀是其他肝吸收转运蛋白的底物，包括OATP1B3、OATP2B1、OATP1A2，以及胆汁酸吸收转运蛋白NTCP的底物。目前还不清楚艾曲波帕是否对其他转运蛋白有影响。　　

　　OATP1B1在肝细胞基底外侧(窦状)膜上高表达，参与肝对所有HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)的摄取。然而，在这类药物中，OATP1B1对HMG-CoA还原酶抑制剂配置的重要性各不相同。例如，纯合子OATP1B1(SLCO1B1)521CC基因型的受试者，瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的暴露量比纯合子521TT(对照)基因型的受试者高1.65-3.21倍。相反，氟伐他汀暴露在T521C基因型中没有差异，进一步表明OATP1B1可能对氟伐他汀的配置并不重要。BCRP在小肠肠上皮细胞的顶膜和肝细胞的胆汁小管膜上高表达，并参与一些他汀类药物从肠道流出进入胆汁。BCRP多态性与瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀内酯(但不是酸)有关，但与普伐他汀或匹他汀无关。　　

　　考虑到暴露于几种HMG-CoA还原酶抑制剂与OATP1B1(SLCO1B1)和/或BCRP(ABCG2)多态性相关，艾曲波帕-瑞舒伐他汀相互作用研究的结果可能扩展到其他他汀类药物。在联合给药艾曲波帕和瑞舒伐他汀的受试者中，观察到瑞舒伐他汀Cmax(平均增加103%)和AUC(0，∞)(平均增加55%)的增加。这提示临床医生在与艾曲波帕联合用药时应考虑减少他汀类药物的剂量。监测副作用、临床化学和脂质浓度对同时接受艾曲波帕和他汀治疗的受试者是必要的。正如其他研究者所指出的，通过适当的药物选择和的给药，可以避免大多数涉及降脂药物的临床意义重大的药物-药物相互作用。　　

　　瑞舒伐他汀对血浆艾曲波帕PK的影响尚未正式评估。然而，在共给瑞舒伐他汀前收集的艾曲波帕谷浓度与共给单剂量瑞舒伐他汀24小时后收集的谷浓度相似。此外，根据其他艾曲波帕研究中观察到的艾曲波帕暴露情况，每日一次、75mg的血浆艾曲波帕暴露(联合单剂量瑞舒伐他汀)通常符合预期。因此，瑞舒伐他汀对血浆艾曲波帕PK没有显著影响。　　

　　亚洲和非亚洲受试者在瑞舒伐他汀存在时收集的艾曲波帕暴露情况相似。这与之前的研究结果不一致，之前的研究显示，亚洲受试者暴露于艾曲波帕的几率约为非亚洲受试者的两倍。在之前的研究中，非亚裔人口主要是白人/白种人，而在目前的研究中，非亚裔人口包括了很大比例的非裔美国人。在非亚洲人口中，女性受试者有较高的血浆艾曲波帕暴露，这与之前的报道一致。艾曲波帕是一种BCRP底物，c.421CC和c.421CA基因型的血浆艾曲波帕暴露相似。尽管具有c.421AA基因型的一个受试者(亚洲男性)有最高的血浆eltrombopagAUC(0，τ)(247μgml−1h)，暴露类似于具有c.421CC基因型的亚洲男性受试者的最高AUC(0，τ)(227μgml−1h)。由于c.421AA基因型资料有限，无法得出该基因型是否与血浆艾曲波帕暴露有关的结论。

　　综上所述，艾曲波帕（eltrombopag）与瑞舒伐他汀同时服用与瑞舒伐他汀暴露增加相关。同时使用艾曲波帕可降低HMGCo-A还原酶抑制剂的治疗指数。在服用艾曲波帕的受试者中，可能需要减少剂量的HMGCo-A还原酶抑制剂。详情请扫码咨询：