达克替尼dacomitinib显示出抗肿瘤作用

　　达克替尼(PF-00299804)是一种口服的、不可逆的、人表皮生长因子受体-1、-2和-4酪氨酸激酶小分子抑制剂。这项I期开放标签剂量增加研究主要通过剂量限制毒性(DLT)评估了达克替尼的安全性和耐受性，并确定了日本晚期实体瘤患者临床推荐的II期剂量(RP2D)。达克替尼按3个剂量水平口服(15、30或45mg，每日1次[QD])。　　

　　患者最初接受单次剂量，在随访9天后，连续21天周期QD。研究终点包括药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。结果13名患者被分配到三个剂量水平(15mg队列:n=3；30mg组:n=3；45mg队列:n=7)根据传统的“3+3”设计。所有接受治疗的患者均未经历DLT。毒性是可控的，与其他研究中观察到的毒性类型相似。PK浓度参数在评估范围内随剂量增加，没有证据表明随着时间积累。在13名可评估的患者中，1名非小细胞肺癌(腺癌)患者有部分反应，9名患者病情稳定。结论达克替尼45mgQD被定义为RP2D，在日本晚期实体瘤患者中具有初步活性。　　

　　表皮生长因子受体(EGFR)是一种膜受体酪氨酸激酶。EGFR属于人表皮生长因子受体(HER)家族，包括以下四种高度相似的膜受体:EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4。她的家庭成员在许多癌症类型中的作用是有充分证据的。90%以上的实体肿瘤中都有该受体家族的一个或多个成员表达，约60%的肿瘤具有该家族的异常，可能导致其肿瘤表型。EGFR通过与选择性配体结合激活，随后发生受体二聚。　　

　　这将导致自磷酸化，这是已知的导致各种生物过程的调控，包括细胞增殖，血管生成，侵袭/转移，和抑制凋亡。通过动态异二聚和同型二聚同时激活她的不同家庭成员可能会通过抑制单一受体而降低治疗效果。因此，一种阻断整个HER家族酪氨酸激酶活性的抑制剂，从而阻断异质二聚体和同型二聚体信号的抑制剂，可能会有显著的治疗效果，即使在以前对传统的单受体抑制剂没有反应的肿瘤中也是如此。

　　Dacomitinib(pf-00299804；是一种口服、高选择性、不可逆的HER家族酪氨酸激酶(HER1、HER2和HER4)小分子抑制剂。在表达和/或过表达其家族成员的临床前人类肿瘤异种移植模型中，达克替尼显示出抗肿瘤作用。抗肿瘤效果显示反对EGFR-activating突变的肿瘤，发现在亚洲30-50%的肺癌患者，并与T790M也对肿瘤，肿瘤检测到突变的大约50%的肺腺癌患者开发获得耐吉非替尼或埃罗替尼。　　

　　在一项I期剂量递增研究[11]中，研究了达克替尼(0.5-60mg)在西方晚期实体瘤患者中的安全性。剂量限制毒性(dlt)包括口腔炎(n=2；1例，30mg，每日1次[QD]，60mg，每日1次)，皮疹(n=2；在同一名患者中，有手掌-足底红肿感觉障碍综合征、脱水和腹泻(n=1，60mgQD)。最大耐受剂量(MTD)定义为dlt患者比例不超过协议规定的33%的最高剂量水平。因此确定达克替尼45mgQD为MTD，同时也选择为临床推荐的II期剂量(RP2D)。晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈部鳞状细胞癌的II期研究开始剂量为45mgQD。　　

　　这项I期开放标签剂量递增研究(NCT00783328)的主要目的是评估达克替尼(Dacomitinib)在日本晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，该药物的RP2D上限为45mgQD，此前西方的一项研究已经确定了这一剂量。次要目的是评估达克替尼（dacomitinib）在日本患者中单次和多次给药后的药代动力学(PK)，并评估其抗肿瘤活性。详情请扫码咨询：