达克替尼（PF299804）是第二代，口服，不可逆的泛HER TKI，在非小细胞肺癌的耐厄洛替尼和吉非替尼耐药的非临床模型中有效。该药物相对于吉非替尼和厄洛替尼具有若干优势，例如其不可逆作用或不仅靶向EGFR，而且靶向HER2和HER4的能力。此外，与第一代抑制剂相比，该化合物显示出改善的药代动力学特性，包括更高的生物利用度，半衰期和更低的清除率。II期研究比较未选择的NSCLC患者将达克替尼与厄洛替尼作为二线治疗的阳性结果，尽管在相同患者设置中进行III期研究未显示任何改善。
胶质母细胞瘤（GBM）是破坏性肿瘤，在过去的几十年中，临床上几乎没有改善。新的分子定向疗法正在开发中。EGFR是最有希望的靶标之一，因为该受体在近一半的GBM中被突变和/或过表达。然而，第一代酪氨酸激酶抑制剂获得的结果令人失望，没有明确的肿瘤反应预测指标。在这里，我们测试了以不可逆的方式与受体结合的第二代抑制剂达克替尼（PF299804，Pfizer）的抗肿瘤功效。
我们的结果证实，达克替尼对EGFR扩增的±EGFRvIII GBM细胞的细胞活力，自我更新和增殖具有影响。而且，全身性给药达克替尼严重损害了体内这些EGFR扩增细胞系的肿瘤生长率，与干细胞相关标志物的表达下降。但是，需要连续给药该化合物以维持抗肿瘤作用。此处提供的数据证实达科替尼明显地影响体内受体信号转导，并且其强大的抗肿瘤作用与突变受体同工型的存在无关，尽管它可能受到PTEN状态的影响。达可克替尼正在针对EGFR扩增的GBM进行二线试验。我们希望我们的结果可以帮助回顾性地选择这种反应的分子决定因素，并在新诊断的GBM中实施达克替尼的未来试验。
表皮生长因子受体（EGFR），也称为ErbB1/HER1，通过刺激细胞增殖以及细胞对凋亡和自噬的抵抗力，在肿瘤发展中起重要作用。它还通过刺激不同的途径如Ras–Raf–ERK和PI3K–AKT–mTOR参与药物和放疗耐药性。但是，尽管已证明诸如埃洛替尼和吉非替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肺癌的治疗中具有活性，但它们在神经胶质瘤患者中产生了较差的结果，并且不能抑制EGFR体内信号转导。尽管如此，据估计EGFR该基因在30％至40％的GBM中被扩增，其中近50％的受体过表达，而在间变性星形细胞瘤或继发性GBM中这种改变并不常见。
不同的机制可以证明GBM中EGFR信号通路的激活是正当的：过表达可能会引起激酶结构域的局部积累和激活或EGFR配体（例如TGFα）的高表达。但是，也已知许多具有EGFR扩增功能的GBM也会在EGFR中携带突变。在GBM中发现的最常见的EGFR突变是框外缺失胞外域中的区域，如EGFRvIII，在EGFR的GBM中占30％至40％扩增。该突变基因EGFRvIII编码具有组成型活性激酶活性的受体，该受体可能产生与野生型EGFR相关的下游信号集，并且在小鼠神经胶质瘤模型中更具致瘤性。但是，vIII亚型的表达是否赋予了对TKI的抗性或敏感性仍存在争议。相比之下，关于PTEN状态作为EGFR抑制剂的生物标志物的相关性，存在更大的共识。PTEN活性会响应受体激活而减弱AKT激活，其基因在40％至50％的神经胶质瘤中丢失或突变。AKT磷酸化与EGFR扩增相关，并且有人提出携带野生型PTEN肿瘤或低水平磷酸化AKT的患者对TKI的反应会更好。
现在已证明达克替尼的临床活性非常不错，可作为带有EGFR激活突变的晚期NSCLC患者的初始治疗。这些结果增强了达克替尼在分子选择患者中的适用性，现在正在进行NSCLC肿瘤的III期试验。在GBM中，正在对具有EGFR扩增的复发性肿瘤进行两项II期研究，事实证明达科替尼在某些GBM细胞系和U87异种移植物中是有效的。需要更多的临床前数据来发展目前和未来的神经胶质瘤患者临床试验。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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