在专门针对NSCLC的这一剂量扩展部分中，卡马替尼（INC280）在具有MET依赖性的晚期NSCLC预处理患者中显示出抗肿瘤活性。先前针对MET靶向药物的研究存在着模糊的生物标志物标准，无法选择具有较高临床获益可能性的患者。外科手术系列中不同生物标志物流行度的公开数据以及IV期NSCLC患者的样本表明，IHC测量的MET表达并不总是与活化的p-MET相关，因此，MET的过表达可能无法准确反映MET受体激活的增加。
奥那妥珠单抗联合厄洛替尼的II期临床试验在MET阳性NSCLC患者中显示出令人鼓舞的结果，其中MET的状态通过IHC评分确定。在这种背景下，我们利用这一经过统一治疗的研究人群系统地比较了不同的生物标志物和临界水平，以指导卡马替尼在MET阳性NSCLC中的关键研究设计。这些包括通过IHC确定的MET蛋白表达（H评分和IHC状态），METGCN和通过FISH评估的基因扩增，以及通过NGS检测的MET突变。METGCN≥6的患者中发现与卡马替尼获益之间最强的关联，而13/55的患者中这一比例最高（24％）。根据RECIST，这些患者中有近一半经历了客观缓解，中位PFS为9.3个月。由MET IHC和MET/CEP7定义的患者亚组比率显示出更低的ORR和PFS时间。因此，尽管这些不同的生物标志物定义之间存在相当大的重叠，但METGCN≥6显然已成为临床上最有可能从卡马替尼中获益的NSCLC患者选择的最有用的生物标志物。
在我们的研究过程中，METex14突变以新颖的复发性基因组畸变出现，导致致癌性MET受体信号转导。最终的突变MET通过有缺陷的泛素化和内在化作用得以稳定，这在基因组材料的纯增加上又增加了一层活性。在事后分析中，我们通过NGS分析了39位研究患者（31位可评估）的多余肿瘤组织中的一组与癌症相关的基因。我们确定了4例METex14突变的病例，其中3例证实对卡马替尼有PR。这些发现证实，METex14突变是除MET之外的另一个生物标志物在非小细胞肺癌的卡马替尼研究中，GCN≥6用于患者选择。在一项对860例复发性或转移性肺腺癌患者的前瞻性研究中，结合的可手术癌症靶点突变分析（MSK-IMPACT）分析进行了分析，分别在3％和1.4％的患者中观察到MET剪接和扩增。METex14改变的13/17例患者（76.5％）和MET扩增的两名患者之一（50％）观察到了匹配治疗的临床获益。
我们从这项研究中获得的卡马替尼数据在临床上证实了特定的MET像差是可靶向的致癌依赖性。正在进行中的卡马替尼的七期队列研究（包括未接受过治疗的患者）的前瞻性II期，7项队列研究正在进一步评估晚期NSCLC患者中MET失调的各种机制的预测价值，包括未治疗的患者和METex14突变型NSCLC中有希望的疗效数据已在最近提出。
根据目前的知识，METex14被认为是强大的分子驱动器，而MET的证据则不那么强大。因此，在这种情况下无法充分阐明高扩增对卡马替尼疗效的贡献。但是，基于GEOMETRY mono-1数据，METex14中的功效似乎与MET扩增水平无关。更具体地说，在GEOMETRY mono-1研究中，在MET突变的患者中，应答的持续时间与FISH确定的MET扩增（GCN <6或≥6）无关，P值为0.85，表明MET之间反应持续时间的差异-放大（GCN≥6）和未放大（GCN <6）在统计上没有区别。我们的研究结果清楚地表明，在经过大量预处理的NSCLC患者中，MET扩增（GCN≥6）对卡马替尼活性的独立贡献。
卡马替尼对晚期NSCLC患者的耐受性良好，安全性可接受。无论是否因果关系，最常见的（≥25％）不良事件为低度恶心，周围水肿，呕吐，食欲下降，疲劳和呼吸困难。怀疑与药物相关的外周水肿发生在33％的患者中；已经报道了其他MET抑制剂的这种不利影响，
因此可能是非卡马替尼特有的潜在药物类别效应。总体而言，卡马替尼具有可接受的安全性。即使与其他TKI（吉非替尼和纳扎替尼）联合使用，也可以很好地耐受卡帕替尼，从而在合理设计的联合疗法中进一步进行临床研究。总之，卡马替尼在METGCN≥6和/或METex14突变的经预处理的晚期NSCLC患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性率和可接受的安全性。单独的过表达不能被认为是预测卡马替尼疗效的可靠生物标志物。现在卡马替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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