达克替尼/多泽润对EGFR扩增的GBM肿瘤细胞具有有效的抑制作用

　　我们首先评估了达可替尼（多泽润）是否调节了在神经球培养条件下生长的一组GBM细胞的行为。在72小时内，用逐渐增加浓度的达克替尼处理原代GBM细胞系，并测量细胞活力。在非常低的化合物浓度下，观察到的细胞抑制作用达到了平台期，并且在表现出EGFR扩增的那些细胞系中尤其明显，而与vIII亚型无关。据此，达可替尼显着抑制所有EGFR扩增（EGFRamp）GBM细胞的增殖，但不抑制未扩增该基因的GBM5和GBM6。

　　为了确定EGFR抑制剂是否影响GBM细胞的自我更新能力，将神经球培养物在存在达克替尼的情况下保持72小时，然后从解离的球体中分离出单个细胞，然后将其重新铺板成半克隆（2.5细胞/μL）。没有药物时的密度。达克替尼显着抑制了所有EGFRamp一系的生长，但没有抑制EGFR野生型（EGFRwt）的系GBM5和GBM6的生长。

　　为了解决EGFR抑制的体外作用是否转化为体内GBM细胞生长减少的问题，我们向免疫缺陷小鼠的腹侧注射了1至3.0×106个细胞，当肿瘤达到最小体积时，将动物分离分为两组：乳酸和达马替尼治疗的小鼠。在3至6周内测量肿瘤大小，直至处死动物。在显示了达可替尼如何严重损害EGFRamp GBM系的生长，但不影响EGFRwt-GBM5的生长。

　　对于所有EGFR，在达克替尼治疗的动物中，肿瘤大小存在明显差异安培线。随后对肿瘤组织的分析表明，在敏感的GBM细胞系中，达克替尼诱导了有丝分裂数目的显着减少和凋亡细胞数目的明显增加。这些结果表明达可替尼可阻止GBM增殖和存活，从而减轻EGFR依赖型GBM的肿瘤负担。

　　为了检测达科替尼治疗是否可以预防颅内生长，我们在免疫缺陷小鼠的纹状体中注射了50,000个GBM1和GBM4细胞。2（GBM4）至3（GBM1）周后，将小鼠分为两组，并全身给药乳酸或达科替尼。Kaplan–Meier分析表明，EGFR抑制可延长带有GBM的动物的存活时间。此外，通过用人类特异性抗波形蛋白抗体对脑组织进行免疫荧光染色或通过对比增强MRI图像检测到，在达科替尼治疗组中形成的肿瘤小得多）。随后对肿瘤组织的分析证实，增殖显着降低（乳酸盐处理的动物为5.8±0.6有丝分裂/视野，而达comitinib处理的动物为2.5±0.4），并明显诱导了达克替尼处理的动物的凋亡。此外，由于观察到EGFR及其下游靶标的磷酸化强烈下调，我们证实了在侧翼获得的结果。所有这些结果表明，全身性达科替尼治疗能够穿越血脑屏障（BBB），并有效抑制GBM脑异种移植物中的EGFR信号传导，从而明显减轻了肿瘤负担。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。