帕博西尼palbociclib联合化疗治疗CRC的疗效

　　缺氧是癌症治疗的内在障碍。帕博西尼是CDK4/6的高选择性抑制剂，已在许多临床试验中进行测试，并已获得FDA批准。我们之前报道过，CDK抑制剂可以不顾缺氧的存在而使HIF1α失稳，并能使肿瘤细胞敏化，从而TRAIL通过CDK1和GSK-3β的双重封锁。为了将这些知识转化为癌症治疗策略，我们研究了CDK抑制在常氧和缺氧条件下对结肠癌细胞的治疗效果和分子机制。　　

　　我们发现，帕博西尼通过解除HIF-1α的积累，使结肠癌细胞对缺氧诱导的凋亡抵抗敏感。除了抑制细胞增殖外，我们观察到帕博西尼通过调节ERK/GSK-3β信号通路和GSK-3β表达，促进结肠癌细胞死亡，而不管是否存在相对高浓度的缺氧。此外，帕博西尼与伊立替康在多种不同分子亚型的结肠癌细胞系中协同作用，通过解除伊立替康诱导的Rb磷酸化和减少常氧或缺氧下HIF-1α的积累。总的来说，我们的发现为低氧结肠癌细胞提供了一种新的联合治疗策略，并可能在临床中进一步转化。　　

　　结直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一，也是癌症死亡的主要原因之一。虽然细胞毒药物、FOLFOX和FOLFIRI的治疗方案改善了晚期结直肠癌的总体生存率和无进展生存率，但治疗反应各不相同。有必要为晚期结直肠癌开发额外的分子靶向疗法。　　

　　CDK4/6的多种生物学作用已被鉴定。除了通过pRb/E2F通路和G1-S检查点调控细胞周期进程外，CDK4/6的非细胞周期效应还包括通过p65转录因子直接激活血管内皮生长因子(VEGF)转录，促进血管生成和核因子(NF)-κB激活。PD0332991(帕博西尼)是CDK4和6的高选择性小分子抑制剂。2015年，帕博西尼与来曲唑联合作为初始激素+cdk靶向治疗绝经后ER(+)/Her2(−)晚期乳腺癌患者。　　

　　帕博西尼治疗乳腺癌、NSCLC、GBM、淋巴瘤和白血病的临床试验，以及与fu和奥沙利铂联合治疗实体恶性肿瘤(NCT01522989)或与西妥昔单抗联合治疗头颈癌的疗效。A联合药理抑制MEK和CDK4/6可在kras突变的NSCLC体内产生实质性协同作用。　　

　　帕博西尼与MEK抑制剂的协同作用也已在KRAS突变型结肠癌体内得到证实。vemurafenib耐药的肿瘤对帕博西尼仍然敏感，提示初始使用vemurafenib，然后使用或不使用mTOR抑制剂的帕博西尼可能提供了一种克服vemurafenib耐药转移性肿瘤复发的方法。简而言之，这些研究表明，联合使用CDK4/6抑制剂和其他化疗或靶向治疗可以为各种恶性肿瘤提供一种有前景的治疗方法。　　

　　摘要缺氧是大多数实体肿瘤治疗的固有障碍，导致肿瘤预后差，耐化疗/放疗。HIF-1α是一种转录因子，介导缺氧的适应性反应，参与肿瘤生物学的关键方面，包括血管生成，细胞生存，葡萄糖代谢和缺氧肿瘤细胞的侵袭。因此，靶向HIF-1α为抗癌治疗提供了一个合理的靶点，并可能对抗耐药性。然而，HIF-1α在缺氧肿瘤细胞中的调控机制和作用是复杂的，涉及多种途径。例如，最近有报道CDKs调节HIF-1α的溶酶体降解，促进细胞周期进展。PI3K/AKT-mTOR和GSK-3β信号以一种不依赖氧的方式调节HIF-1α。14个ERK1/2蛋白通过共激活因子CBP/p300.15的磷酸化参与HIF-1α的合成和转录激活的调控。　　

　　我们最近报道说,一个家庭的核苷类似物(sangivamycin-like分子,SLMs)CDKs作为抑制剂,可提高肿瘤细胞对小径介导的细胞死亡体内通过双重CDK1的封锁和GSK-3β和破坏HIF-1α不管VHLp53突变状态或缺氧的存在。为了将这一知识转化为一种新的癌症治疗策略，我们研究了缺氧化疗或不化疗下CDK抑制CRC的抗肿瘤作用和机制。　　

　　我们研究了CDK4/6抑制剂帕博西尼联合化疗治疗CRC的疗效，以探索一种潜在的针对晚期疾病的新型有效治疗方法。我们的数据表明，高选择性CDK4/6抑制剂帕博西尼是一种有效的细胞毒性药物，它可以在缺氧或常氧条件下通过抑制HIF-1α的积累，同时降低缺氧条件下GSK-3β的组成性表达。我们发现，在缺氧条件下，CDK4/6抑制剂帕博西尼与CPT11(伊立替康)有效协同对抗CRC。　　

　　此外，在CPT11中添加帕博西尼可解除CPT11诱导的CDK6和Rb磷酸化，这可能解释了缺氧下帕博西尼（palbociclib）与CPT11协同对抗CRC的作用。总的来说，这些结果表明帕博西尼与传统疗法有协同作用，这可以在临床上进一步检验晚期结直肠癌。详情请扫码咨询：