我们之前的研究表明，CDK1可以稳定HIF-1α以促进肿瘤生长，而抑制CDK1则通过解除HIF-1α的调控，增加缺氧细胞凋亡的敏感性。我们目前的数据表明，缺氧对CRC细胞的敏感性影响不大帕博西尼。我们发现帕博西尼撼动HIF-1结肠癌细胞中α常氧或缺氧条件下，这表明帕博西尼可能使敏感CRC细胞低氧诱导凋亡阻力。研究者用化疗对CRC的支柱。
有报道称，缺氧可诱导胃肠道肿瘤对5-FU的耐药性，而这种作用可通过抑制调节糖酵解的HIF-1α信号而逆转。我们之前的研究报道，缺氧诱发凋亡抵抗研究者用CRC细胞缺乏p53。我们证实缺氧迅速引发研究者用电阻在不同CRC细胞系。伊立替康也是骨干化疗对先进的CRC的一部分，和低氧诱导积累的羧酸酯酶增加肿瘤对伊立替康(CPT-11)。
CPT11可通过抑制缺氧胶质瘤细胞中HIF-1α蛋白的积累或翻译，降低血管生成和肿瘤生长。我们发现，CPT11在缺氧情况下仍能发挥其对结直肠癌细胞的治疗作用。总的来说，缺氧诱导的耐药是结直肠癌治疗中一个令人生畏的问题，我们的研究结果阐明了针对缺氧肿瘤细胞的潜在治疗策略。
高浓度的帕博西尼用于组织灌注，在人肝癌样本中观察到cleav-caspase3阳性细胞显著增加。单药治疗的小鼠肿瘤体积明显减小，说明在体内治疗肝肿瘤是有效的。我们的数据表明，无论缺氧与否，帕博西尼都能促进10μM细胞的凋亡。这些结果表明，帕博西尼的治疗作用和机制比目前所了解的更为复杂。
糖原合酶激酶-3β是细胞生存和NF-kB活化中必需的丝氨酸/苏氨酸激酶。抑制GSK-3β诱导胶质瘤细胞死亡。28ERK1/2上调pGSK-3β(Tyr216)介导神经母细胞瘤细胞中碱性成纤维细胞生长因子(FGF)诱导的凋亡，而阻断GSK-3β和ERK1/2可保护细胞免受fgf2诱导的凋亡。苍术内酯I(atractylenideI，AT-I)具有从苍术中分离出来的p21激活因子和CDK2抑制剂的活性，通过解除对pGSK-3β(Ser9)的调控，诱导黑色素瘤细胞凋亡和G1-S阻滞，而阻断GSK-3β则逆转了at-1诱导的凋亡和G1-S阻滞。
这些发现与我们的发现一致，帕博西尼促进CRC细胞凋亡，同时激活ERK1/2信号，解除抑制pGSK-3β(Ser9)。此外，在缺氧条件下，帕博西尼降低了GSK-3β的表达，这可能解释了为什么在缺氧条件下观察到更多的CRC细胞死亡。此外，我们发现缺氧诱导了Rb激活，降低了帕博西尼对Rb磷酸化的抑制。缺氧可能会推迟帕博西尼-inducedg1期被捕。我们还发现帕博西尼可以逮捕g2期细胞甚至之前提到逮捕g1期的影响。这是不符合之前的一项研究中，原因可能是一个24小时的时间点是评估和不同细胞系以前使用。
P276-00是一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可抑制HIF-1α并诱导前列腺癌细胞在缺氧下G2/M阻滞。有研究报道，ERK-或JNK/MAPK激活可诱导实体肿瘤的G2/M期阻滞和凋亡。我们发现，无论是在常氧还是缺氧条件下，帕博西尼都能使HIF-1α失稳，并激活ERK1/2。这些机制可以解释帕博西尼对CRC细胞G2/M期阻滞和凋亡的影响。
大量研究和临床试验表明，帕博西尼与常规化疗或靶向药物协同作用，提高了肿瘤治疗的疗效。我们分析了帕博西尼与常用化疗药物联合治疗结直肠癌的效果，作为可能转译的序曲。Chou-Talalay分析显示，帕博西尼在缺氧条件下对多种化疗方案具有协同作用。在这些化疗药物中，伊立替康与帕博西尼在缺氧条件下不同分子遗传亚型的CRC细胞中表现出全面且往往有效的协同作用。
我们发现伊立替康的组合管理帕博西尼进一步降低HIF-1α细胞在缺氧CRC，我们的发现与研究一致表明伊立替康加强通过调节HIF-1与多种化疗在肿瘤缺氧cells37α信号，此外，我们发现，单药伊立替康管理增加Rb磷酸化，而添加帕博西尼（palbociclib）减少irinotecan-inducedRb磷酸化。因此，添加帕博西尼可以逆转伊立替康诱导的缺氧结直肠癌细胞的细胞周期进展。
我们的研究具有翻译意义，并建议在CRC治疗中使用CDK4/6抑制剂联合CPT11(伊立替康)。观察到的HIF-1α、pRb、GSK-3β、Akt和ERK1/2的作用和机制进一步支持了提出的临床试验理论基础。特别是结合CDK4/6抑制剂和伊立替康的策略，预计既针对常氧也针对低氧的肿瘤细胞群，这些可能导致常规治疗耐药或肿瘤复发。CDK4/6抑制剂联合伊立替康(CPT11)对晚期结直肠癌和其他潜在肿瘤类型的患者有进一步的临床研究价值。详情请扫码咨询：
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