达克替尼/多泽润具有较高的分化表型和较少的侵袭行为

　　组织学分析表明，暴露于达克替尼（多泽润）的肿瘤具有较高的分化表型和较少的侵袭行为。这与下达克替尼治疗的肿瘤中几种干细胞相关标志物的下调一致。EGFR的表达是神经干细胞和祖细胞增殖的标志。确实，膜中受体的存在标志着GBM-CSCs的高度侵袭性亚群，EGFR信号传导已与GBMs中干细胞特征的表达联系起来。最近，已有研究表明，GBM分化后EGFR被下调，EGFR信号传导阻断导致GBM神经球的致瘤和干细胞样潜能降低。因此，达可替尼可能专门针对GBM-CSC人群。然而，我们没有观察到EGFR抑制后终末分化神经细胞的明显上调，这也可以解释为什么药物的作用是可逆的，并且当治疗停止时肿瘤会重新开始。

　　EGFR抑制后，最一致的干细胞相关下调分子中的两个是LIF和IL11。这两种细胞因子与正常和致瘤干细胞的自我更新维持有关。这些结果表明，EGFR可能以旁分泌方式调节GBM干性的维持，并可能与肿瘤中EGFR的镶嵌分布和vIII表达相关。此外，GBM中EGFR的部分致瘤能力可能由细胞因子的分泌介导。有趣的是，LIF分泌还介导了GBM中TGFβ的致瘤潜力，提示这种信号通路中两种信号通路之间可能存在串扰，正如其他人所提出的。因此，可以预见目前正在开发用于治疗GBM的达科米替尼和TGFβ抑制剂之间可能存在的协同作用。

　　有人怀疑EGFR-TKI到达脑实质并穿过血脑屏障的能力。在这里，我们证明了达可替尼可以到达大脑并阻止颅内生长，从而证实了侧腹获得的结果。对于吉非替尼，在切除的肿瘤中发现非常高浓度的药物以及有效的EGFR脱磷酸作用。然而，临床结果令人沮丧，这似乎与体内EGFR下游靶点的去磷酸化效率低下有关。我们关于达克替尼的数据反过来表明，该化合物可以靶向EGFR信号通路，从而引起主要的EGFR下游级联反应的去磷酸化，因此可以有效抑制肿瘤的生长。在EGFRwt肿瘤中未观察到这种作用。这些发现与Zhu和Shah的发现一致，这些发现表明对下游分子（如PLC）具有抑制作用。

　　但是，他们只在体外进行了测试。尽管这些作者建议多种遗传病灶决定GBM对达可替尼的反应，但实际上，他们表明对低剂量化合物唯一敏感的GBM细胞系是EGFR放大。尽管达克替尼可以抑制HER2和HER4，但与GBM阻断似乎无关，因为我们无法在任何反应系中检测到那些受体的表达（数据未显示），与其他观察结果一致。而且，HER2在GBM中不被扩增。尽管如此，我们还发现，在缺乏PTEN功能的情况下，达可替尼在体内会丧失部分抗肿瘤能力。但是，我们不能放弃GBM2细胞中的其他遗传改变可能影响对达可替尼的反应。此外，即使PTEN发生突变，EGFR中的某些细胞外突变也可能使肿瘤对达克替尼有反应。总而言之，这些结果强化了这样一种观念，即EGFR状态和PTEN功能的表征对于预测GBM对达可替尼的反应至关重要。所有这些数据的另一个推论是，PI3K–mTOR抑制剂可以与达可替尼协同作用，因为它已经在神经胶质瘤细胞系中进行了测试。

　　总之，目前的成果在这里让我们提出达克替尼可能是GBM的活性药物，因为它能够抑制肿瘤生长在体外和体内的EGFR放大器的肿瘤，它是能够到达脑实质。生长抑制是基于下游效应物的去磷酸化和干细胞相关细胞因子介导的可能的旁分泌作用。而且，根据我们的数据，达莫替尼治疗应连续进行，即使在EGFR存在时也有效突变亚型。此外，应检查是否存在活性PTEN活性作为预测指标。

　　目前在GBM中测试达克替尼的临床试验将阐明这些证据，但达克替尼似乎是对新诊断的胶质母细胞瘤的一种有前途的治疗方法，单独或与细胞毒剂联合使用可能会促进EGFR降解的分子以及TGFβ或PI3K-mTOR抑制剂。确定那些协同治疗是否会诱导不可逆的肿瘤生长抑制将特别重要。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。