达克替尼/多泽润在人膀胱癌模型中的抗肿瘤活性评估

　　人类表皮生长因子受体（HER）家族成员在膀胱癌的进展中起着重要作用，可能是化疗耐药性发展的基础。达克替尼（多泽润）是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR），HER2和HER4的催化结构域具有结构特异性，已显示出对其他实体瘤的强大功效。我们评估了达克替尼在表达不同水平的HER家族受体的人膀胱癌细胞系中的抗肿瘤活性。

　　这些细胞系还被建立为非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷症（NOD / SCID）小鼠的膀胱癌异种移植物，以评估体内达克替尼的活性。在表达达莫替尼靶标受体水平升高的细胞中注意到了显着的细胞毒性和抑癌作用，其中凋亡和细胞周期停滞是抗肿瘤活性的主要机制。表达较低水平的HER受体的细胞对达克替尼的敏感性要低得多。

　　有趣的是，达克替尼在体外比曲妥珠单抗或西妥昔单抗活性更高与拉帕替尼相比，对膀胱肿瘤异种移植物的生长抑制作用增强。达可替尼的药效学作用包括降低E-cadherin（E-cad）表达，降低EGFR和细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化以及减少有丝分裂计数。达克替尼还可以在抗药性的异种移植物中抑制肿瘤的生长，并且与敏感的异种移植物中的化学疗法联合使用时，与单独的治疗相比，具有更好的抗肿瘤作用。对带有异种移植物的小鼠的评估表明，这种组合具有广泛的可行性和良好的耐受性。总之，在人类膀胱癌模型中，达科米替尼作为单一药物和与化学疗法联合均表现出显着的活性。

　　在过去的二十年中，膀胱癌全身疗法的开发进展甚微，迫切需要确定新的有效疗法。人表皮生长因子受体（HER）家族（表皮生长因子受体[EGFR] / HER1，HER2 / ErbB2，HER3 / ErbB3，HER4 / ErbB4）是调节细胞增殖，迁移的重要受体酪氨酸激酶（RTK）。和存活。没有已知的HER2配体，而HER3具有失活的激酶结构域。HER家族成员和下游信号传导途径的活化的过表达已经牵涉几种人类癌症的发展和进展，包括膀胱癌。

　　EGFR和HER2的过表达已经与高分级，分期，疾病进展和较短的生存中膀胱癌患者。数据表明HER-下游信号与膀胱癌的进展和耐药性的发展到化疗。利用下一代测序和比较基因组杂交的两个最近的研究报道了EGFR和HER2基因互斥扩增在许多人膀胱癌的样品，这表明生物功能性作用。临床前研究支持使用HER抑制剂;然而，这些化合物都没有在患者的膀胱癌）。

　　达克替尼是一种有效且不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR，HER2和HER4的催化位点高度特异性，目前正处于治疗几种实体瘤的临床研究中。达克替尼具有口服活性，与该类第一代抑制剂相比，具有更高的生物利用度，更长的半衰期，更大的分布量和更低的清除率。该化合物在吉非替尼耐药性的非小细胞肺癌（NSCLC）中具有活性的体外，在NSCLC患者延长无进展生存期，并且在III期临床试验晚期NSCLC。达克替尼显示增强化疗（吉西他滨，顺铂）在胃癌和胆道腺癌模型的效果，并且克服在乳腺癌模型（HER2靶向剂电阻。考虑到HER家族在膀胱癌中的作用，我们在人膀胱癌的临床前模型中评估了达克替尼的抗肿瘤活性，并研究了其对磷蛋白信号传导的作用和抗肿瘤活性的机制。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。