帕博西尼palbociclib的临床试验良好

　　帕博西尼已被FDA批准与来曲唑联合用于激素受体阳性、her2阴性的晚期乳腺癌绝经后女性的初始内分泌治疗。此外，对于那些在之前的内分泌治疗中有进展的患者，帕博西尼联合氟维司ant治疗的结果优于单独氟维司ant。本研究重点总结了CDK4/CDK6抑制剂目前的研究进展以及晚期激素受体阳性乳腺癌治疗的未来方向。　　

　　癌症治疗方法的个性化使用是当前癌症研究的一个主要焦点。Finn和Slamon的开创性工作表明，帕博西尼作为周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂，通过阻断细胞周期从G1期到S期的进展，降低雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞株的细胞增殖。FDA批准帕博西尼与来曲唑联合用于er阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期乳腺癌绝经后女性患者，作为转移性疾病的内分泌基础初始疗法。　　

　　帕博西尼获批的基础是PALOMA-1/TRIO-18期研究。PALOMA-1/TRIO-18期研究是一项随机、多中心、开放标签的研究，用于既往未接受过系统治疗的hr阳性、her2阴性、晚期乳腺癌绝经后女性患者。该试验随机招募了165名患者，他们分别接受来曲唑加帕博西尼或单纯来曲唑治疗。在165例患者中，43%的患者接受了化疗，33%的患者接受了作为新辅助或辅助治疗的抗激素治疗。　　

　　49%的患者在新辅助治疗或辅助治疗期间没有接受过全身治疗。大多数患者(98%)有转移性疾病，48%有内脏疾病，75%有骨病，19%只有骨病。来曲唑组的中位无进展生存期为10.2个月(95%CI5.7-12.6)，帕博西尼+来曲唑组的中位无进展生存期为20.2个月(13.8-27.5)(HR0.488，95%CI0.312-0.748；单侧p=0.0004)，这与联合组的PFS翻倍有关。总生存率未知，随访仍在进行中。　　

　　除了帕博西尼作为内分泌基础治疗转移性激素受体阳性乳腺癌的初始疗效外，PALOMA3试验评估了521例晚期激素受体阳性、her2阴性的晚期乳腺癌患者，这些患者在之前的内分泌治疗中复发或进展。患者按2:1的比例随机分配，接受帕博西尼加氟维司ant或安慰剂加氟维司ant。PALOMA3研究得出结论:在前期内分泌治疗中进展的晚期激素受体阳性乳腺癌患者中，帕博西尼加氟维司ant比单独使用氟维司ant可导致更长的无进展生存期和相对更高的生活质量。帕博西尼-富维司ant组的中位无进展生存期为9.2个月，安慰剂-富维司ant组为3.8个月(p<0.0001，95%CI)。　　

　　在分析的所有亚组中，使用帕博西尼均显示出一致的益处，在绝经前和绝经后的女性中，添加帕博西尼在无进展生存方面的益处相似。预测哪一组患者受益最大的标志物的转化研究正在进行中。　　

　　除了使用帕博西尼的临床试验的良好结果外，其他CDK4/6的小分子抑制剂也在研究中，希望能开发出更有效的药物。在临床前模型中，LEE011(ribociclib)显示出一种剂量依赖的抗肿瘤活性，与CDK4/6抑制密切相关。Ribociclib目前正在与来曲唑和PI3K抑制剂BYL719一起对hr阳性乳腺癌进行评估。一项III期研究正在评估ribociclib联合来曲唑治疗hr阳性、her2阴性乳腺癌(MONALESSA-2，NCT01958021)。其他III期研究正在调查ribociclib用于治疗hr阳性、her2阴性晚期乳腺癌的联合方案(MONALEESA-3，NCT02422615)。　　

　　Abemaciclib(LY2835219)是另一种选择性口服CDK4/6抑制剂，正在临床前环境和临床试验中开发。在一项小型研究(n=13)中评估了阿马昔布联合氟维司ant，结果显示联合治疗具有良好的耐受性。多项研究正在计划中，其中包括一项III期随机双盲安慰剂对照试验，在既往未治疗的晚期激素敏感乳腺癌中，使用或不使用abemaciclib治疗非甾体芳香化酶抑制剂。一项随机双盲安慰剂对照III期研究将比较阿马昔布联合氟维司ant和单独氟维司ant，以PFS为主要终点，研究阿马昔布联合内分泌治疗的益处。　　

　　未来的方向还包括在辅助和新辅助治疗设置中使用CDK4和CDK6抑制剂。一项新辅助试验正在进行中，研究联合使用abemaciclib和芳香化酶抑制剂治疗局部晚期er阳性、her2阴性乳腺癌。　　

　　PALOMA1/TRIO18研究的结果促使FDA加速批准帕博西尼联合来曲唑治疗一线晚期ER+/her2乳腺癌。在这个随机试验中观察到的PFS的双重益处令人印象深刻，但它仍在等待III期PALOMA-2研究的确认。PALOMA3研究明确表明，在既往内分泌治疗期间进展的晚期hr阳性和her2阴性乳腺癌患者中，不论绝经状态如何，将帕博西尼加到氟维司ant中，其无进展生存期明显长于氟维司ant。　　

　　此外，联合治疗比单独使用氟维司ant具有更高的生活质量。中性粒细胞减少是接受帕博西尼治疗的患者中最常见的不良事件，发热性中性粒细胞减少的发生率在两组中都很低。虽然芳香化酶抑制剂联合氟维司ant或依维莫司仍然是这一组患者的最佳治疗方法，PALOMA3对于经过内分泌治疗有进展的绝经前和绝经后患者都是一种很好的替代疗法。帕博西尼(palbociclib)和其他正在开发的CDK4/6抑制剂为激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗提供了一个新时代。详情请扫码咨询：