达克替尼/多泽润可对对头颈癌有抑制作用

　　异常的表皮生长因子（EGF）信号传导与人类头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的肿瘤生长相关，并且是靶向治疗的主要焦点。这项研究的目的是将达克替尼（多泽润）与一种不可逆转地阻断多种HER家族受体（HER-1（EGFR），HER-2和HER-4酪氨酸激酶的下一代小分子酪氨酸激酶抑制剂进行比较。西妥昔单抗，当前的FDA批准用于HNSCC的抗EGFR药物和EGFR特异的小分子酪氨酸激酶抑制剂埃洛替尼。在27种HNSCC细胞系中测试了达克替尼，厄洛替尼和西妥昔单抗。

　　用100 ug / ml的西妥昔单抗或1 uM的厄洛替尼治疗在7/27细胞系中抑制了至少50％的生长，而用1 uM的达克替尼处理在17/27系中具有相似的生长抑制。使用蛋白质印迹，细胞周期和凋亡分析，进一步检查了代表对达科替尼敏感的三个水平的细胞系。在所有十个试验品系中，用100 nM达克替尼治疗均比用100 ug / ml西妥昔单抗治疗更有效地降低了EGFR活性以及下游AKT和ERK途径。尽管两种化合物都以相似的水平诱导凋亡，但达克替尼引起更大的G0/G1阻滞。对EGFR阻断的敏感性与EGFR和ERK的水平有关，与常见的致癌突变和拷贝数变异无关。磷酸化的和总的EGFR和ERK水平与对西妥昔单抗和达克替尼的敏感性相关。

　　头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）由起源于口腔和鼻腔，喉，咽，唇和鼻窦的癌症组成，是全球第六大最常见的癌症，每年的发病率超过500,000例。尽管正在发展一种将外科手术，化学疗法和放射疗法相结合的多模式管理模式，但总体生存率仍然很差，其5年相对生存率低于50％（SEER HNSCC统计数据）。头颈部癌治疗在靶向生物疗法的利用方面具有巨大潜力，该策略已在包括乳腺癌在内的其他组织学治疗中取得了显着进展，结肠癌和肺癌。肺癌和头颈癌的主要病因是吸烟，并且两者都具有与疾病的发病机制有关的相似分子特征，例如人表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤生长中的关键作用。

　　EGFR在HNSCC的绝大多数（高达80–100％）中高表达，属于HER酪氨酸激酶受体家族的原型受体，包括HER1 / ErbB-1 / EGFR，HER2 / neu / ErbB- 2，HER3 / ErbB-3和HER4 / ErbB-4。结合其七个配体之一可诱导同二聚体和与其他家族成员的异二聚体，并在C端结构域的多个酪氨酸残基处磷酸化。主要的下游信号传导是通过Ras-Raf-MAPK途径。从而导致MAPK，ERK1和ERK2的激活，最终调节了参与细胞增殖的分子的转录。EGFR信号传导的另一个重要靶标是磷脂酰肌醇3-激酶（P13K）和下游蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶Akt。后一种蛋白激酶转导分子信号，该信号触发细胞生长和存活的关键步骤。

　　表皮生长因子受体及其下游通路的异常激活已经牵涉到一些恶性肿瘤。EGFR在HNSCC中的过表达与对标准化学疗法的响应率较低，复发和对放射治疗的耐药性相关。几种靶向EGFR的化合物已成功进入癌症医学的临床实践，包括结合EGFR酪氨酸激酶结构域的小分子，例如吉非替尼（阿斯利康，肺癌）和埃洛替尼和单克隆抗体西妥昔单抗结合了其细胞外结构域。

　　EGFR定向治疗HNSCC患者的潜力在最近的试验中得到了证实，与单独使用放射治疗相比，接受西妥昔单抗和放射治疗的患者生存率和局部控制得到了改善。在EXTREME试验中，在铂类治疗中加入西妥昔单抗可观察到类似的改善。然而，在这些试验中，由于加入西妥昔单抗而导致的存活率和肿瘤控制的增加仍然是微不足道的，通常在数月或数周内即可测出。因此，为了改善HNSCC患者的预后，确定用于改善患者选择的预测标志物以及开发针对该重要途径的更有效药物的开发是必要的。

　　对EGFR定向治疗反应低的原因之一是ErbB受体家族不同成员之间的合作和信号冗余。尽管甚至抑制了最高度表达的家族成员，增殖也可能不受阻碍，因为来自其他受体的替代信号传导仍维持着ErbB受体家族成员共有的常见下游途径的激活。因此，针对ErbB受体组的多个成员是一种合理的方法，尤其是对于那些疾病已初步发展或对西妥昔单抗治疗产生抗药性的受试者。乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗治疗后即经历了肿瘤进展，这是一种针对HER2的单克隆抗体，已证明对双重EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼有反应。

　　达克替尼（Pfizer）是第二代Pan-ErbB抑制剂，它不可逆地结合HER家族的几个成员，包括ErbB-1，ErbB-2和ErbB-4。低浓度的达克替尼在对吉非替尼有抗药性的肺癌细胞系和对曲妥珠单抗和拉帕替尼有抗药性的乳腺癌细胞系中观察到显着的体外反应。在临床中，针对晚期恶性实体瘤患者的I期剂量递增研究表明，耐受性良好的剂量具有显着的抗肿瘤活性。最近通过晚期NSCLC进行的I和II期临床试验显示，通过疾病稳定和改善的铂类治疗进展且先前已接受厄洛替尼治疗的患者，其疾病活性和无进展生存期得到改善。与第一代不可逆的Pan-ErbB抑制剂（例如CI-1033）相比，其改善的药代动力学特性（包括提高的生物利用度，半衰期和较低的清除率），达克替尼是HNSCC潜在临床应用的诱人药物。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。