达克替尼/多泽润有着显著的体外和体内抗肿瘤活性

　　达克替尼（多泽润）作为一种单药显示出显着的体外和体内抗肿瘤活性。用UM-UC-6中50 nmol / L和UM-UC-9细胞中100 nmol / L的单次处理注意到了细胞抑制作用，这转化为药理学适用的体内人用剂量。UM-UC-3细胞活力受到的影响较小，可能对应于差异靶蛋白的表达。与体外UM-UC-6细胞中等浓度的其他抗HER化合物进行比较时，达克替尼的单次治疗（体外最高与西妥昔单抗或曲妥珠单抗相比，活性更强，相当于拉帕替尼。

　　在UM-UC-9异种移植物中的直接比较证明了达克替尼优于拉帕替尼。这可以通过更广泛的抑制活性，更高的效力，不可逆的受体结合和/或生物利用度差异来解释。HER4在膀胱癌中的作用值得进一步研究，考虑到HER单体的异源二聚化可导致受体活化，细胞增殖，生长，存活和持续致癌信号，而在膀胱癌中可规避单体抑制作用。然而，HER4基因还没有被证明是特征性扩增或在人膀胱癌。在获得性西妥昔单抗耐药性的新型体内模型中，对EGFR / HER2的同时抑制显示可克服对西妥昔单抗的耐药性。达克替尼也显示出克服HER抑制剂的获得性抗性的其它几个癌，这意味着更广泛的HER家族抑制可以导致更健壮的信号废除。

　　另一个考虑因素是单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂之间的不同作用机理。前者（例如西妥昔单抗，曲妥珠单抗）与细胞外结构域结合并抑制受体驱动的信号传导。后者通常通过竞争性抑制ATP结合位点与细胞内催化结构域结合并抑制激酶活性。这种差异化机制可能潜在地解释了对细胞的差异化作用，例如在酪氨酸激酶突变的情况下。然而，EGFR或HER2基因突变尚未见报道的人膀胱癌。

　　达克替尼抑制UM-UC-6细胞中EGFR的残基特异性磷酸化及其下游信号传导（ERK，Akt），并导致G1阻滞并诱导凋亡。有趣的是，没有抑制HER2磷酸化。UM-UC-9细胞的p53突变，可能使其对达科替尼诱导的细胞凋亡具有抗性，但对生长停滞很敏感。UM-UC-3细胞具有磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）缺失，这可以解释其强大的p蛋白激酶B（p-AKT）表达。对下游信号传导的不同影响可以用信号传导途径之间的动态“串扰”来解释，这些信号通路在细胞系之间可能有很大的不同。例如，在UM-UC-6细胞中，ERK和Akt途径的信号传导似乎提供了对达科替尼的应答的药效学相关性。我们的研究结果对应于从达克替尼治疗的几种癌模型，在确认G1停滞和细胞凋亡的诱导衍生类似的意见是抗肿瘤活性，不论癌症细胞类型的两种机制。将来还可以探索对其他机制（自噬和/或神经错觉）的评估。

　　考虑到上皮标记物（例如E-cad）对HER抑制剂（例如西妥昔单抗）的反应的作用，我们评估了异种移植物中E-cad的表达。我们观察到与UM-UC-6异种移植物中肿瘤大小和上皮成分减少相关的E-cad表达减少。在评估化疗中西妥昔单抗添加的临床试验中，我们注意到血清中可溶性E-cad的水平降低，这可能与靶向肿瘤上皮细胞有关。但是，有必要进行进一步的机制研究，以探索E-cad作为该疾病的药效和/或预测性生物标志物。

　　考虑到HER抑制剂的临床数据，我们的发现可能具有重要的临床意义。在一项88例晚期尿路上皮癌患者的随机II期试验中，在吉西他滨-顺铂化疗中添加西妥昔单抗不能提高缓解率，无进展或总体生存率。拉帕替尼治疗34例接受铂金治疗的晚期尿路上皮癌患者，其客观反应为18例病情稳定的患者。但是，临床获益与肿瘤EGFR和HER2过表达相关，这表明基于生物标记物的患者富集非常重要。在接受拉帕替尼，EGFR和/或HER-2的患者中，肿瘤过度表达与中位生存期延长有关。在另一项针对44例HER2阳性尿路上皮癌患者的研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇，卡铂，吉西他滨化疗可产生70％的缓解率。我们的发现与先前的临床研究相结合，表明选定的患者亚群可能会受益于HER靶向疗法。这是通过HER2基因扩增和灵敏度之间的相关性显著支撑在胃和乳腺癌细胞系。然而，HER的过表达可能不足以使肿瘤对HER抑制剂产生反应。对这些抑制剂的抗性机制的进一步了解可以阐明生物学上相关的生物标志物，并为组合治疗策略提供依据。还应该探索可能的脱靶效应，例如血管生成的评估。

　　体内模型比体外平台提供更多的临床适用信息。考虑到小鼠尿路上皮癌原位模型的复杂性和难点，我们测试了达可替尼在皮下异种移植物中的活性。早期和晚期治疗的决定旨在模拟两种不同的疾病背景：如前所述，将最小残留疾病/恶性细胞（“佐剂”背景）和可触及的肿瘤建模。根据我们对肿瘤异种移植物快速生长的先前经验，我们选择在1 d和1 wk的时间点开始治疗。未来的研究应包括评估具有不同分子和表型特征的其他膀胱癌细胞系，以及当这些膀胱癌细胞建立并验证后，再进行原位和基因工程膀胱癌异种移植。对替代治疗方案和治疗开始时间点的评估，以及鉴定预测反应和耐药机制的生物标志物，对于指导最佳临床翻译至关重要。

　　吉西他滨-顺铂化疗是晚期膀胱癌的标准一线治疗方法。但是，除了毒性之外，反应不是持久的，几乎所有患者都会复发并最终死于该疾病。在美国，没有FDA批准的二线治疗，而HER过表达被认为可介导化学疗法的耐药性和/或疾病进展。在这项研究中，达科替尼在对化疗耐药的UM-UC-6膀胱癌异种移植物中建立了深远的活性。此外，达可替尼+化疗的组合是可行和可耐受的，并且在对化疗敏感的UM-UC-9异种移植物中优于单独的化疗。因此，我们的发现导致了旨在评估安全性的I期临床试验概念的发展，吉西他滨-顺铂方案与达科替尼联合治疗IIS的可行性和推荐剂量作为表达HER的晚期膀胱癌患者的一线治疗。一旦启动，这将是在人类中首次评估吉西他滨-顺铂达克替尼的试验。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。