乐伐替尼/仑伐替尼反应积极

　　肝细胞癌的系统治疗在过去的两年中发生了巨大的变化。迄今为止，索拉非尼和乐伐替尼已被批准作为肝癌的一线治疗药物；但在不久的将来，具有积极效果的TA方案也将在一线治疗中发挥重要作用。但是，通过这个新颖的研究设计，我们希望从多个方面分析乐伐替尼的有效性和安全性。其目的是对其在现实世界中的效力有一个更全面的了解。　　

　　相比之下，索拉非尼的ORR低于10%，而乐伐替尼的ORR几乎是这个比率的两倍，根据REFLECT试验(18.8%)和类似的现实世界研究，根据mRECIST标准观察到的ORR在20-40%之间。然而，迄今为止，很少有研究试图描述乐伐替尼单药治疗在中国人群中的疗效。此外，在这一人群中HBV和非HBV病例之间的明显差异提出了一些有趣的问题。我们的上述研究结果表明，在中国的HCC癌患者中，大多数患者有HBV感染(40/54)，乐伐替尼反应积极(ORR，22%；PFS)。然而，由于非HBV感染患者数量非常有限，在HBV感染和非HBV感染患者之间并不容易获得比较差异。这一结果可能与Casadei等人进行的荟萃分析结果一致，后者强调乐伐替尼明显优于sorafenib(HR，0.82；95%可信区间:0.60-1.15)。　

　　Kudo等人发现，对于参与REFLECT试验的BCLCB期患者，乐伐替尼的ORR为61.3%，PFS为9.1mo，高于其他已知的用于HCC患者的分子靶向药物。有趣的是，在BCLCB期患者中，大多数对化疗栓塞不耐受或在既往接受TACE治疗后仍有进展。这意味着大多数患者肝功能良好，因此更有可能接受持续的乐伐替尼治疗，这也与更良好的预后相关。然而，我们的研究似乎证实，强积金BCLC阶段B疾病患者明显延长患者相比阶段c。虽然这似乎提供有价值的见解，研究中的多变量分析的结果应该被谨慎地由于小样本。　　

　　目前，对索拉非尼后二线治疗的研究越来越多，因为大多数最初接受索拉非尼的患者也需要二线或联合干预。Hiraoka等发现，之前接受过或未接受索拉非尼治疗的患者之间的ORR或DCR无显著差异。这一早期证据可能表明，乐伐替尼提供了有益的治疗反应，不仅作为一线治疗，而且作为潜在的二线干预。在我们的研究中，17名患者接受索拉非尼治疗，多因素分析显示，在ORR(HR:0.324；95%置信区间:0.055—-1.901；P=0.212)或PFS(HR:1.724；95%置信区间:0.796—-3.734；P=0.167)。这些结果似乎支持了乐伐替尼可以作为替代二线治疗的观点；然而，还需要验证性研究。　　

　　肝占位≥50%及门脉主干侵犯的患者被排除在REFLECT试验中；然而，在临床实践中，相当多符合这些标准的患者使用乐伐替尼治疗。因此，为了准确分析疗效并确定最有可能受益于乐伐替尼的患者，我们进一步进行了潜在影响因素的多变量分析。分层分析表明，肝脏职业不是影响ORR的显著因素(HR:1.409；95%置信区间:0.353—-5.620；P=0.627)或PFS(HR:0.779；95%置信区间:0.401—-1.514；P=0.462)。　　

　　相反，门静脉侵犯可能影响PFS，尽管这一发现与之前的研究并不完全一致。Hatanaka等人发现PS为0、大血管侵袭和EHS的存在是影响总体PFS的重要因素。影响ORR和PFS的因素在不同研究中并不相同，尽管这些结果都表明肝功能和恶性程度与患者预后密切相关。因此，保护肝功能以避免因AEs而中断治疗对延长生存期显得很重要。　

　　在这项研究中，我们使用描述性统计而不是相关分析AEs和临床特征，因为有许多因素可能混淆我们的解释。例如，Ueshima等人发现，使用Child-Pugh评分5分和ALBI分级I预测更高的反应率和更低的停药率。然而，在治疗期间，归因性白化评分不断变化，在开始治疗后的第4周和第12周，白化评分较基线有显著下降。值得一提的是，高血压、腹泻、疲劳、食欲下降是本研究中主要的副作用，这与Hiraoka等人研究中强调的副作用有细微的不同。　　

　　这里观察到的副作用通常比索拉非尼的副作用更容易忍受，这使临床医生能够延长治疗方案，从而增加了患者积极反应的机会。此外，我们发现在HCC患者中蛋白尿尤为明显，3-4级患者的蛋白尿率为10%。这种副作用可能会削弱患者的PS并导致治疗中断。幸运的是，如果临床医生能够预先控制不平衡的尿蛋白水平并及时调整药物，这是可以控制的。　　

　　AFP水平代表了某些情况下肿瘤的活性，临床医生通常通过解释AFP的变化来帮助理解治疗效果。本研究结果表明，引入乐伐替尼后，AFP水平较基线水平下降的趋势是一种直接反应。经过进一步的分析，我们发现AFP是预测肿瘤体积减少的一个潜在的生物标志物。在实践中，临床医生可以根据肿瘤标志物的减少来观察肿瘤大小的变化，从而调整乐伐替尼的治疗。然而，为了避免错误的进展预测，试探性是很重要的。　　

　　基因测序已被用于指导HCC领域的治疗计划多年，但识别乐伐替尼治疗的预测基因标记是前沿研究，尚未被广泛认为是。尽管乐伐替尼是一种多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，可以在没有先前建立的基因指南的情况下使用，这显然是提高乐伐替尼治疗效果的下一个合乎逻辑的步骤。乐伐替尼的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4抑制电位与索拉非尼不同，这可能是观察到的整体效果改善的原因。在本研究中，基因突变分析的结果与发表的HCC突变情况一致。　　

　　例如，2017年，Finn等人开展了一项研究，重点研究乐伐替尼治疗患者的肿瘤基因表达聚类分析。患者被分为三组，通过聚类使用36个基因的表达水平参与血管生成和/或生长因子途径。他们发现，在接受乐伐替尼治疗的患者中，血管内皮生长因子和FGF表达较高的组的总生存期有所改善。同样，我们发现与乐伐替尼靶点相关的突变，特别是FGFRs1-4，较少发生，这可能证实了之前的发现；然而，还需要进一步的研究。阻止我们进行相关统计分析的一个问题是归档的肿瘤样本数量较少，但这项研究表明，一些基因(和潜在的干预相关突变)可能用于促进乐伐替尼的使用。　　

　　虽然这项研究有一些优势，当然增加了现有的证据基础，但它也有一些局限性。尽管本研究设计有严格的合格标准，患者来自中国不同地区，但这是一项回顾性小规模研究，观察数量有限，这意味着缺乏OS数据。多变量分析的结果和预测生物标志物的有效性，包括AFP值和基因突变，应谨慎解释。总的来说，本研究的大部分参与者都是hbv相关的HCC患者，乐伐替尼在一定程度上是有效的，这证实了REFLECT研究的三期研究结果。然而，进一步的分析表明，肝功能良好的患者可能从乐伐替尼治疗中获益更多。AFP值和基因序列的变化可能有潜力预测治疗过程中乐伐替尼的反应，尽管还需要进一步的探索性研究。　　

　　综上所述，该中国样本大部分并发hbv相关HCC。乐伐替尼(仑伐替尼)似乎有效，这证实了之前III期REFLECT研究的发现。然而，进一步的分析表明，基线特征、血清生物标志物的变化和基因测序可能是预测乐伐替尼反应的关键。有必要开展进一步的大规模前瞻性研究，收集和分析更基础的医学措施。详情请扫码咨询：