哌柏西利/帕博西尼是一种有效的抗增殖药物

　　目的:　　

　　雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6促进细胞增殖。这项单臂II期新辅助试验(NeoPalAna)评估了CDK4/6抑制剂帕博西尼在原发性乳腺癌中的抗增殖活性，作为辅助研究的序曲。　　

　　实验设计:　　

　　符合条件的患者临床阶段II/IIIER+/HER2-乳腺癌接受阿那曲唑1毫克每天4周(周期0)(戈舍瑞林如果绝经前)，紧随其后的是添加帕博西尼(125毫克每天天21)周期1天1(C1D1)四28天周期除非C1D15Ki67>10%，在这种情况下，病人去研究由于反应不足。阿那曲唑一直持续到手术，手术发生在帕波西布暴露后3-5周。随后患者在手术前接受额外的10-12天帕博西尼(第5周期)。对基线、C1D1、C1D15和手术时的系列活检进行Ki67、基因表达和突变谱分析。主要终点是完全的细胞周期阻滞(CCCA:中枢Ki67<2.7%)。　　

　　结果:　　

　　50个病人了。在阿纳曲唑中加入帕博西尼后CCCA率显著升高(C1D1587%vsC1D126%，p<0.001)。帕博西尼增强了阿纳曲唑单药治疗对细胞周期的控制，无论管腔亚型(AvsB)和PIK3CA状态，并在广泛的临床病理和突变谱中观察到活性。帕博西尼洗脱后手术中的Ki67恢复被5周期帕博西尼抑制。耐药与非腔内亚型和e2f靶基因的持续表达有关。　　

　　结论:　　

　　帕博西尼是一种有效的抗增殖药物，用于对阿纳曲唑耐药的早期乳腺癌，但需要长期用药来维持其疗效。　　

　　与d型细胞周期蛋白相关的周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6通过视网膜母细胞瘤易感性(RB1)基因产物(Rb)和口袋蛋白家族的其他成员(p107和p130)的磷酸化促进G1/S期过渡。高磷酸化的Rb释放E2F和DP转录因子，激活细胞增殖所需基因的表达。由于cyclinD1是雌激素受体(ER)的直接转录靶点，因此ER信号与CDK4/6激活有直接联系。此外，非雌激素依赖型CDK4/6激活是其他有丝分裂信号或基因组改变的结果，导致内分泌抵抗。　　

　　帕博西尼是一种有效的CDK4/6选择性抑制剂，在内分泌敏感型和耐药型腔内乳腺癌联合内分泌治疗时均发挥协同抗肿瘤作用。内分泌治疗中添加帕博西尼可显著改善激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存(PFS)。　　

　　帕博西尼(哌柏西利)联合内分泌治疗在早期疾病中的作用尚未确定。因此，我们进行了一项新辅助二期试验来确定anti-proliferative帕博西尼活动时添加到阿那曲唑新诊断患者临床阶段II/IIIER+/HER2-乳腺癌作为佐剂研究和发现预测生物标志物可能有用的定义适当的佐剂。　

　　主要目的是确定阿那曲唑加到帕博西尼中是否比阿那曲唑单独作为初始治疗诱导更高的完全细胞周期阻滞率(CCCA:Ki67≤2.7%)。主要终点的选择是基于几个新辅助内分泌治疗试验的长期随访数据，这些数据表明新辅助内分泌治疗期间2.7%的Ki67切点(自然对数为1)与有利的乳腺癌无复发和总生存期相关。　　

　　虽然这单臂研究设计基于利率CCCA前面新辅助芳香化酶抑制剂(AI)的研究中观察到的添加效果帕博西尼在阿那曲唑是由分析肿瘤活检在C1D1采集周期4周后0阿那曲唑单一疗法，在C1D15，2周后添加帕博西尼阿那曲唑。　　

　　CCCA和Ki67反应通过PIK3CA突变状态来评估，因为在突变阳性人群中，PIK3CA靶向治疗是替代策略。次要目标包括分析基于基线pam50的内在亚型CCCA和Ki67的反应，评估临床、放射学和病理反应和安全性。探索性的生物标志物研究包括基因表达和体细胞突变分析。详情请扫码咨询：