哌柏西利/帕博西尼在转移性尿路上皮癌中的试验

　　大多数尿路上皮癌（UC）都有视网膜母细胞瘤（Rb）通路基因的改变，这些改变可能导致Rb肿瘤抑制功能的丧失。帕博西尼（哌柏西利）是CDK 4/6的口服选择性抑制剂，可恢复Rb功能并促进细胞周期停滞。在该II期试验中，通过肿瘤免疫组织化学方法分子选择p16缺失和完整Rb的转移性铂难治性UC患者，在28天周期的21天中，每天口服帕博西尼 125 mg。

　　结果：招募了12位患者，其中2位患者（17％）达到了PFS4，但其活动能力不足以进入2期。未见反应。PFS中位数为1.9个月（95％CI为1.8–3.7个月），中位总体生存期为6.3个月（95％CI为2.2–12.6个月）。58％的患者血液学毒性≥3级。没有发现CDKN2A改变，Rb途径改变与临床结果也没有相关性。

　　结论：帕博西尼在部分铂难治性转移性UC患者中未显示有意义的活性。帕博西尼的进一步开发仅应考虑改善整体生物标志物的选择或与其他疗法合理组合。

　　帕博西尼是CDK 4和6的口服，高度选择性抑制剂。对CDK4和CDK6的抑制作用可恢复Rb的肿瘤抑制作用并促进细胞周期停滞。完整的Rb对于CDK4 / 6抑制在癌症治疗中的机制至关重要，完整的Rb导致CDKN2A的丧失从机械角度预测了对CDK4 / 6抑制剂的敏感性。膀胱癌细胞系中的临床前数据显示，RB1的失活赋予耐药性，而CDKN2A的失活赋予对帕博西尼的敏感性。几种CDK4 / 6抑制剂最近已被FDA批准用于转移性，激素受体阳性乳腺癌与激素疗法的结合，这些患者在患者身上观察到的PFS显着延长。先前的UC研究发现ER阳性和管腔型乳腺癌与UC的管腔亚型之间具有惊人的相似性，包括发现雌激素受体信号传导以及管腔型乳腺癌特异性基因标记和途径的富集。鉴于基因表达的这些相似性以及UC的整体分子格局和临床前数据，CDK4 / 6抑制是转移性UC的一种有前途的治疗策略。

　　单药帕博西尼在经铂治疗的UC分子选择患者中未显示出有意义的活性。已经显示帕博西尼在某些CDKN2A缺失的癌症中具有活性，尽管令人印象深刻的单一药物疗效仅限于病例报告，并且通常主要是抑制细胞生长的。临床前数据支持具有Rb途径改变的癌症的潜在获益，但在脂肪肉瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌和结肠癌中的临床试验已在几乎没有肿瘤反应的部分患者中证明疾病稳定。我们的研究同样表明，少数患者病情稳定，没有任何肿瘤反应。

　　尽管在我们的研究中发现单药CDK4 / 6抑制作用的疗效有限，但仍可考虑联合治疗进行进一步研究。Heilmann等证明了尽管在大约80％的散发性胰腺导管腺癌中功能丧失CDKN2A突变，这些肿瘤固有地对CDK4 / 6抑制具有抗性，但是可以通过添加mTOR抑制来克服这种抗性。此外，单药PI3K抑制剂在各种癌症中仅具有中等活性，但实验室研究表明，组合CDK4 / 6-PI3K抑制可协同降低细胞生存力。有趣的是，我们研究中的患者在PI3K / mTOR途径中表现出令人惊讶的数量变化，也许暗示了耐药机制。但是，PALOMA-3试验的乳腺癌经验证明，对帕博西尼的肿瘤耐药性可能通过多种机制发生，基于PIK3CA突变状态，对帕博西尼的敏感性没有差异。此外，CDK4 / 6抑制剂在乳腺癌中与激素治疗联用具有疗效，这潜在地凸显了研究UC联合疗法的必要性。

　　帕博西尼在我们的研究中具有可耐受的安全性，可预测和可管理的AE。血液学毒性很常见，但只有一名患者需要降低剂量。中性粒细胞减少症经常发生，但如在乳腺癌中所见，并未导致任何发热性中性粒细胞减少症发作。在我们的研究中，贫血的发生率比以前在乳腺癌中的发病率稍高，这可能是根据参加这项研究的患者人群与通常参加乳腺癌临床试验的患者相比得出的。

　　结论是，在分子选择的铂难治性转移性UC患者中，帕博西尼没有表现出明显的活性。帕博西尼在UC中的进一步发展可能包括与PI3K途径抑制剂的联合治疗方案。此外，如果在UC中进一步开发帕博西尼，我们不建议对纳入患者进行基于IHC的分子选择。微信扫描下方二维码了解更多: