帕博西尼/爱博新治疗转移性乳腺癌的情况

　　为了克服第一代CDK抑制剂的缺点，最近出现了对CDK4和CDK6更具选择性的新型CDK抑制剂，例如帕博西尼（爱博新），它是试验中最先进的CDK4 / 6抑制剂。在临床前研究中，帕博西尼显示出非常有希望的抗肿瘤活性，尤其是针对ERα+乳腺癌亚型。帕博西尼已引起世界关注，美国食品药品监督管理局（FDA）加快了与来曲唑联合用于一线系统治疗ERα+ / HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经后妇女一线系统治疗的批准。在这篇综述中，我们讨论了CDK抑制在乳腺癌治疗中的潜在作用，并重点关注帕博西尼从临床前研究到临床试验的进展，并提及了最新的以及计划中的帕博西尼在晚期乳腺癌中的II期和III期试验。

　　在47个不同乳腺癌亚型的人类细胞系中，发现ERα+亚型对帕博西尼生长抑制最为敏感。54个ERα+亚型对CDK4 / 6抑制剂的敏感性可能是由于这些亚型中报道的细胞周期蛋白D1和CDK4 / 6过度活化所致。而在Rb缺陷MDA-MB-468（ERα-）人乳腺癌细胞系，帕博西尼表明没有抗增殖作用。46个报道损失RB表达以使癌细胞对CDK4 / 6抑制治疗有抗性。Rb缺乏型乳腺癌细胞中p16的过度表达可能是对帕博西尼的抗性，因为CDK4 / 6酶已经被过表达的p16抑制。有趣的是，据报道，ERα+癌症中细胞周期蛋白D1的过度表达和Rb磷酸化有助于抵抗激素治疗。另外，细胞周期蛋白D1是ER转录的靶标之一，因此使CDK4 / 6抑制剂在ERα+乳腺癌中的使用合理化。

　　除了抗增殖活性外，在MDA-MB-231（ERα-）和T47D（ERα+）乳腺癌细胞中，帕博西尼还通过降低环氧合酶II的表达以剂量依赖的方式显示出强大的抗转移活性。环氧合酶-II与上皮向间充质转化过程的激活有关，这有助于上皮细胞失去上皮特性并获得间充质特性，因此增加了其侵袭和转移潜能。此外，CDK4 / 6抑制帕博西尼通过促进叉头框M1降解诱导黑色素瘤细胞系衰老。

　　在两项体内动物研究中，帕博西尼被发现是P-糖化蛋白和乳腺癌抗性蛋白外排转运蛋白的底物。这些转运蛋白限制了帕博西尼输送至大脑。当添加双P糖化蛋白质和乳腺癌耐药蛋白抑制剂至帕博西尼，帕博西尼的脑水平显著增加，因此提高其在治疗脑转移的功效。乳腺癌在脑部高度转移，使其成为脑转移的第二大最常见原因。因此，始终迫切需要增强抗肿瘤药物与血脑屏障的交叉。以低剂量到达大脑，这表明它可能在治疗乳腺癌脑转移中提供更好的活性。

　　当观察到激素治疗耐药性与通过细胞周期蛋白D–CDK–Rb途径调控的基因有关时，便触发了激素治疗与CDK4 / 6抑制剂联合的临床试验。此外，观察到当细胞被治疗性停滞然后进行激素治疗时，凋亡增加。因此，与激素疗法联合使用CDK4 / 6抑制剂控制细胞周期蛋白D–CDK–Rb途径来控制细胞周期可能具有协同活性，并降低对该类疗法的抵抗力。对于帕博西尼如果需要了解更多，更多详情及需要购买可以咨询下方微信。