艾曲波帕/艾曲泊帕在骨质疏松症中的作用

　　骨质疏松症和骨质疏松症（OP）导致40％至50％的成人重度地中海贫血（TM）患者的发病率高，导致慢性背痛，骨折，骨骼畸形和神经受压，降低了患者的生活质量。尚不清楚TM中负责骨吸收的发病机理的分子和细胞机制。我们证明铁过量通过上调TRAP表达而导致TM中破骨细胞（OCs）过度活跃，螯合疗法可恢复正常功能水平，提示口服螯合可减轻TM相关OP 。由于频繁输血，TM患者极易感染丙型肝炎（HCV）。HCV感染会导致血小板功能异常，并已证明与血小板计数低有关。

　　艾曲波帕（艾曲泊帕）是一种口服生物可利用的小分子，血小板生成素受体（TPO-R）的激动剂，批准用于特发性血小板（ITP）和血小板减少患者。

　　艾曲波帕在结构上也类似于为口服铁螯合疗法开发的分子。最近Vlachodimitropoulou等证明艾曲波帕对铁具有很高的结合常数，它是一种强大的铁螯合剂，可从人肝癌细胞（HuH7）和大鼠心肌细胞（H9C2）中动员细胞铁，迅速降低细胞内ROS，并增强其铁螯合能力与临床可用的螯合剂结合使用时。他们证明了艾曲波帕能够比口服螯合剂更快地动员柠檬酸铁，但很快将螯合的铁捐赠给Deferasirox（DFX），可能具有穿梭机制。

　　在这项研究中，我们测试了来自健康供体和TM患者的OCs原代培养物中艾曲波帕的铁螯合特性，以及其降低OCs活性的潜力，通常在慢性输血的情况下，铁超载患者会降低OCs活性。

　　因此，我们评估了艾曲波帕单独或与最新，耐受性最好的铁螯合化合物DFX结合使用对细胞内三价铁浓度以及OCs数量，大小和活性的影响。如先前证明的，在TM患者的OC中，铁超载存在时TRAP的表达和活性增加，证实了其在骨代谢失调中的作用。因此，我们发现源自健康受试者的FAC铁超载OC呈现出细胞内三价铁离子（Fe3+）浓度，TRAP表达和OCs数量，大小和活性。螯合剂艾曲波帕和DFX完全消除了这些作用。并且，重要的是要强调，通过艾曲波帕和DFX的组合，观察到的效果大大提高，这表明由于组合的两个分子的协同作用，细胞内铁动员性更高。尚不清楚艾曲波帕是否会增加TM或其他慢性输血依赖性患者的血栓形成易感性，但是可以设想艾曲波帕联合DFX在HCV阳性TM患者中可能的使用。

　　尽管这项研究仅针对少量样品进行，并且需要进行体内实验以评估这些体外作用是否可以转化为临床实践，但这项研究是首次针对原代人细胞进行的研究，并提供了及时的初步证据艾曲波帕作为骨组织中铁螯合剂的功效此外，我们推测该化合物在TM和其他慢性输血依赖患者中恢复骨骼健康的可能治疗应用。微信扫描下方二维码了解更多：