NeoPalAna试验证明，当单独对AI的反应不完全时，帕博西尼在管腔性乳腺癌中具有强大的抗增殖作用。CCCA(Ki67≤2.7%)在C1D15组(加用帕博西尼2周后)达到87%(90%CI75-94%)，而阿那曲唑单药4周后C1D1组达到28%(90%CI17-41%)。该研究在总体人群和PIK3CAWT组(79%，90%CI62-90%)和Mut组(100%，90%CI83-100%)中符合主要终点。无论PIK3CA突变、绝经期状况、肿瘤组织学和分级如何，肿瘤瘤和腰椎的CCCA率和细胞增殖抑制均有显著改善。帕博西尼在不同基因组背景中观察到疗效，包括PTEN、TP53和RUNX1的体细胞突变，这些突变与内分泌耐药相关。
值得注意的是，携带RB1p.E323fs移码突变的单一HER2-E肿瘤对帕博西尼具有耐药性，这与临床前研究的预期一致。2例Ki67对帕博西尼敏感的肿瘤(C1D1处>2.7%，C1D15处>2.7%)在基线活检中发现有错义RB1突变，PD131(RB1p.A562P和p.S576*)和PD203(RB1p.I532N-在随后的时间点缺失)。虽然测序深度相对较高(92-400X)，但在低VAF环境下，RB1p.I532N在随后时间点消失的原因包括潜在的空间分离活检中的肿瘤内异质性、治疗反应中的克隆进化或测序伪影。
本试验观察到的帕博西尼在管腔性乳腺癌中的广泛抗肿瘤活性与临床前研究和晚期乳腺癌患者的临床研究的结果一致。虽然以前那些将要动手术的机会研究随机患者仅接受2周的曲唑(n=2)，或与ribociclib(每天400毫克，n=6)，或ribociclib(每天600毫克，n=3)公布Ki67的意思是减少69%(38-100%)，96%(78-100%)和92%(75-100%)，小样本容量有限的能力得出结论说anti-proliferativeribociclib来曲唑的影响。因此，目前的研究提供了CDK4/6抑制剂在原发性乳腺癌中的抗增殖作用强于单独使用人工智能的初步生物标志物证据，支持了帕博西尼在绝经前和绝经后乳腺癌患者的辅助治疗中的研究。
ER+乳腺癌对PIK3CA突变的激活作用增强，基于有前景的临床前数据，开发PI3K抑制剂有很大的兴趣。然而，pan-PI3K抑制剂在临床试验中的疗效受到了剂量限制毒性的限制，包括皮疹、腹泻和转氨酶升高，而α特异性抑制剂仍在临床试验评估中。强有力的anti-proliferative效应和良好的安全性帕博西尼PIK3CA基因突变和WT人群中观察到这个试验与数据一致PALOMA-3，添加帕博西尼fulvestrant显著改善PFS不管PIK3CA基因突变状态转移性乳腺癌患者的细胞自由肿瘤DNA分析。
有趣的是，本试验中所有6个耐药肿瘤均为PIK3CAWT。然而，这种明显的关联可能是因为所有PIK3CA突变型肿瘤均为管腔型，而2个PIK3CAWT型肿瘤为非管腔型。由于绝大多数PIK3CAWT肿瘤对帕博西尼有反应，使用CDK4/6抑制剂的决定不应基于PIK3CA突变状态。然而，由于PIK3CAWT队列最初的研究重点，我们可能在本试验中增加了更多的耐药人群。
术前使用帕博西尼(第5周期)抑制手术时的反弹Ki67。这一发现表明，尽管经过4个月的治疗，palboclcib的抗增殖作用是可逆的。尽管如此，数据表明在辅助治疗中仍需要持续给药超过4个月。有趣的是，一名患者在手术中Ki67升高，尽管最初CCCA是在C1D15和第5周期帕博西尼，这表明获得性耐药的发展。
为了避免Ki67分析的前分析、分析和评分差异，该试验采用了标准化的样本采集方法，包括提供活检/运输试剂盒、集中处理、Ki67染色和病理学家引导的成像分析，这些均显示Ki67水平可重复性地预测临床结果。重要的是，本研究通过PAM5011基因增殖评分和基因表达通路分析，证实帕博西尼在Ki67基础上的抗增殖作用优于单独阿纳曲唑，提供了CLIA集中Ki67作为多中心新辅助试验生物标志物终点的可行性和有效性。
尽管对富含ER的肿瘤有资格要求，但肿瘤人群的分子特征是相当异构的。PAM50分析支持帕博西尼用于肿瘤和腰乳腺癌，然而，帕博西尼的好处可能对腰肿瘤特别重要，因为它们往往在人工智能上表现出持续性肿瘤增殖，预后更差。与临床前的观察结果一致，在本研究中，非管腔性乳腺癌患者对帕博西尼均无反应。这些数据表明PAM50亚型在CDK4/6抑制剂临床试验中的潜在价值。
基于C1D1和C1D15的Ki67水平的三个反应组清楚地表明，单靠阿纳唑可使一部分乳腺癌(12/46，26%)达到CCCA。然而，迄今为止，还没有明确的基线生物标志物来确定该人群是否可能避免使用帕博西尼。因此，NeoPalAna阐明的序贯治疗方法和治疗中的生物标志物分析可以为个体化疗效评估和治疗建议提供一个平台。
除了非管腔亚型作为帕博西尼潜在的耐药标记外，G1细胞周期蛋白、CDKs和CDK抑制剂的基因表达分析表明，对帕博西尼的耐药似乎与CCND3、CCNE1和CDKN2D治疗后持续升高的表达有关。有趣的是，这三个基因都是已知的E2F1转录靶标，预计在CDK4/6抑制下会下调。在临床前研究中已经观察到，CCNE1的增加和对CDK4/6抑制的抵抗之间的联系，可能是通过激活CDK2。我们的发现是假设的产生，并保证进一步的调查在更大的样本集。
微阵列分析表明，阿纳曲唑显著抑制经典的ER调控基因和细胞周期通路，这一结果与之前报道的新佐剂ai诱导的基因表达变化一致。虽然添加帕博西尼进一步降低了细胞增殖，但在C1D1和C1D15之间没有观察到ER调控基因表达的显著变化，这与帕博西尼对CDK4/6的选择性作用一致。值得注意的是，与C1D1相比，只有6个基因在C1D15的表达水平进一步显著降低，说明了ER信号通路与CDK4/6激活之间的紧密联系。
本研究有几个局限性，包括样本量适中和缺乏与Ki67反应相关的长期随访数据。尽管我们清楚地观察到，对于阿纳曲唑单独和加帕博西尼的敏感性有三种反应类型，但小样本限制了我们阐明帕博西尼耐药潜在分子机制的能力。在帕博西尼（哌柏西利）耐药肿瘤中，非腔内亚型和持续E2F靶基因表达的发现需要在其他研究中进一步验证。
总而言之，这项50例患者的单组、2队列(PIK3CAWT和PIK3CAMut)、多中心新辅助II期研究，为CDK4/6抑制在多种体细胞突变中克服原发性乳腺癌固有内分泌耐药性的能力提供了原则证据。治疗耐药与非腔内亚型和治疗后E2F靶点持续表达(包括CCND3、CCNE1和CDKN2D)的相关性表明，耐药肿瘤中E2F转录持续激活，并需要进一步研究对该肿瘤亚群的改变细胞周期抑制方法。详情请扫码咨询：
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