爱博新/哌柏西利是滑膜肉瘤患者的潜在治疗方法

　　在滑膜肉瘤中，已经描述了细胞周期蛋白D1-CDK4 / 6-Rb轴的改变。同样，β-catenin，一种细胞周期蛋白D1调节剂，通常过表达。此外，研究表明，t（X; 18）易位部分通过细胞周期蛋白D1激活影响肿瘤行为。我们调查了细胞周期蛋白D1-CDK4 / 6-Rb轴的变化如何影响预后，并研究了以CDK4 / 6抑制剂爱博新/哌柏西利靶向该轴的作用。

　　方法：对滑膜肉瘤样品（n= 43）进行免疫组织化学染色，以检测β-catenin，cyclin D1，p16，p21，p27，Rb和phospho-Rb。进行荧光原位杂交（FISH）以检测CCND1扩增或易位。在4个滑膜肉瘤细胞系中，使用细胞生存力分析研究了对哌柏西利的敏感性，并通过蛋白质水平和细胞周期停滞评估了对敏感性细胞系的影响。

　　结果：患者样品中核磷酸-Rb和核β-连环蛋白的表达与存活率低有关。FISH在部分肿瘤中显示出CCND1的偶发移位。在1个细胞系中发现了8倍CCND1扩增，但在所研究的患者样品中未发现。哌柏西利有效抑制3种细胞系中的Rb磷酸化，从而诱导G1阻滞和增殖阻滞。

　　结论：在该系列中，核磷酸-Rb和核β-连环蛋白表达是阴性预后因素。体外数据表明，哌柏西利可能是滑膜肉瘤患者亚型的潜在治疗方法。联合治疗是否可以增强这种效果值得进一步的临床前研究。

　　哌柏西利是一种耐受性良好的药物，与来曲唑联合用于患者，具有显着的无进展生存期（PFS）益处，可用于治疗ER阳性，HER2阴性的晚期绝经后妇女作为转移性疾病的初始疗法。24名STS患者也接受了哌柏西利的测试。在分化良好和去分化的脂肪肉瘤患者中进行的一项II期研究显示，在29位可评估患者中，有1位有部分反应，中位PFS为18周。尽管人们认为细胞周期蛋白D1-CDK4 / 6-Rb轴在SyS中起作用，但迄今为止，尚无关于抑制该轴在SyS中作用的报道。

　　在这里，我们使用患者的肿瘤样本和4个SyS细胞系来评估CCND1的遗传改变以及蛋白质的表达模式可能在该轴的失调中发挥作用。我们显示了SyS细胞系中CCND1的扩增和一部分患者样品中一小部分细胞中CCND1的重排，尽管可能的融合伴侣以及一小部分肿瘤细胞中这些重排的重要性仍然难以捉摸。

　　尽管定期报告细胞周期蛋白D1是SyS可能由其融合基因诱导的多个可能激活途径的下游靶标，但关于细胞周期蛋白D1易位的确切工作机制仍然未知。我们显示核β-catenin表达与SyS患者的总体存活率之间存在显着关系，这与以前的研究一致。我们提供有关β-catenin表达的不同定位的信息；但是，由于仅核表达对细胞周期蛋白D1有影响，因此我们将此定位用于预后评估。此外，我们表明磷酸化Rb的核表达与整体存活率相关。这可能是一个新的潜在的预后指标，并且在更大的队列中还需要进一步的验证。

　　基于SyS中细胞周期蛋白D1活性失控的推测，我们在4个SyS细胞系中使用了哌柏西利（该轴的强力抑制剂）。有趣的是，先前的研究表明，哌柏西利在许多非滑膜软组织肉瘤细胞系中的活性明显较低（IC50值为8.95–26.63 μM），这表明异常的细胞周期蛋白D1-CDK4 / 6-Rb轴是特定的软组织肉瘤的SyS亚型的特征。一个SyS细胞系的IC50明显更高（CME-1），可能是由于SV40大T抗原永生化所致。它与p53结合并影响p53转录活性。SV40大T抗原也会影响Rb活性，从而绕开G1 / S检查点，从而导致细胞周期的组成型激活。

　　由于哌柏西利不会导致100％的G1阻滞，因此必须采取联合疗法来诱发这种作用，因此可能在临床上转化为更高的活性。可以研究多种潜在的联合疗法，包括各种化学疗法，小分子抑制剂和靶向抗体等。最近，关于易位和Wnt途径的研究有了新进展，一项研究报告说易位诱导了Wnt部分表达的信号在没有Wnt配体的情况下，使用β-catenin作为转录抑制因子。通过这些功能研究，对病理生理学的见识得到了改善，有望实现基于理论基础的联合治疗。微信扫描下方二维码了解更多：