哌柏西利/帕博西尼的潜在作用

　　一项开放标签的II期研究报告提供了有关哌柏西利单药或与ET结合使用的帕博西尼（哌柏西利）的活性和安全性的首批数据，该药物在中度预处理的雌激素受体阳性，HER2阴性的ABC妇女中已超越疾病进展。单药组的CBR为60％，联合组为54％。

　　关于雌激素受体阳性，HER2阴性ABC中单药CDK4 / 6抑制剂的活性，收集数据仍然有限。先前使用单一药物帕博西尼的数据显示，在严重预处理的激素受体阳性疾病患者中，存在积极的活性，尽管程度不高，CBR为21％，其中大多数接受了两行或更多行ET，和/或两种或更多种ABC化疗方案。同样，MONARCH-1试验探索了单药abemaciclib在经过大量预处理的雌激素受体阳性，HER2阴性ABC患者中的活性和安全性，该患者曾接受过三项先前的全身疗法，中位CBR为42％。

　　我们的研究表明，在治疗较少的人群中有类似的发现，其中大多数受试者仅接受过一次ET治疗，而少数受试者在转移治疗中曾接受过化疗。在最初的构思和试验的早期阶段，关于雌激素受体阳性，HER2阴性ABC中CDK4 / 6抑制活性的数据有限。多个大型III期研究已经随后证实与CDK4结合ET的活性/ 6剂在两个前期和后线治疗设置，一致且均匀地展示PFS的联合治疗的近似加倍相比于单独ET。因此，今天可以说CDK4 / 6单一疗法的实用性意义不大，因为在临床实践中已经确定将CDK4 / 6抑制剂与ET结合使用。尽管如此，在这项研究中用单一药物帕博西尼获得的CBR对于该患者人群仍具有临床意义。此外，这项研究的设计和后续发现可能仍将保持独特。评价CDK4 / 6药物的现代方法最有可能涉及双联（或三联体）治疗，而不是探索单药CDK4 / 6抑制作用。

　　ET仍然是ABC管理的基石，在几乎所有激素受体阳性的乳腺癌中，对ET的耐药性都是不可避免的，因此克服耐药性的策略一直受到关注。一旦上ET单一疗法，切换到替代ET剂加上CDK4策略疾病进展/ 6抑制剂已探索在大型III期临床试验中，单独使用[显示随ET结合的优越性。根据临床前证据表明帕博西尼可能能够克服对给定ET的条件性耐药性，我们探讨了通过对同一ET持续超过进展的ET添加CDK4 / 6抑制作用来逆转耐药性是否可以在临床上建立和评估。

　　我们对临床获益持续时间的探索性分析显示，与单独使用帕博西尼相比，联合用药组的优势存在显着差异（分别为11.5和6个月； HR 0.35，探索性P值= 0.0021）。这可能表明，尽管两个治疗组之间的CBR相似，但当将帕博西尼与进展期以外的相同ET合并使用时，观察到的获益时间可能会更长。探索性比较两臂之间的PFS，并且与单药治疗臂相比，组合臂趋向于（但未实现）优势（PFS中位数分别为10.8和6.5个月； HR，0.69； 95％CI：0.4– 1.1，探索性P-值= 0.12）。

　　根据先前ET行的持续时间进行进一步的亚组分析表明，在具有ET史6个月或以上的患者亚组中，主要观察到组合臂在PFS方面的优势（HR 0.53； 95％ CI：0.3-0.9，P = 0.02）。在先前接受ET治疗少于6个月的亚组中，未观察到类似的联合治疗益处。值得注意的是，这两组中单一药物帕博西尼的活性非常相似。这些分析受到其探索性质的限制，但确实产生了令人信服的假说，即帕博西尼可能具有逆转先前对ET持续反应史的患者的内分泌抵抗力的潜力。微信扫描下方二维码了解更多：