奥西替尼/奥希替尼重新给药的作用

　　我们在这里报告奥西替尼（奥希替尼，泰瑞沙）重新给药在具有表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中的有益作用的情况。一名69岁的非吸烟女性被诊断为晚期NSCLC，具有EGFRexon19缺失和T790M。她用奥西替尼治疗了两年，但最终获得了抵抗。在进行1.5年的挽救性化疗后，重新使用奥西替尼。经过10个月的奥西替尼重新给药，她得到了有效，安全的治疗。必须进行前瞻性研究来评估奥西替尼在EGFR突变的NSCLC中重新给药的有效性和安全性。

　　奥西替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在EGFR T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出显着的客观应答率。然而，获得性抗性的发展是不可避免的。第一代EGFR-TKIs的治疗已被视为具有EGFR突变的肺肿瘤的治疗策略；但是，没有研究检查过奥西替尼重新给药的有效性和安全性。

　　在这项研究中，我们观察到在EGFRexon19缺失的NSCLC患者中重新给予奥西替尼的有益作用，该反应最初反应非常好，随后获得了对奥西替尼的耐药性。

　　一名69岁的非吸烟女性被诊断患有NSCLC（腺癌，cT4N2M1a cStage IV），其携带EGFR突变（外显子19缺失）并伴有对侧肺转移。她接受卡铂，紫杉醇和贝伐单抗作为一线治疗，随后接受吉非替尼二线治疗1.5年。右上肺的原发灶和多个肺转移灶扩大，对原发灶进行再次活检显示，肿瘤带有EGFR外显子19缺失和T790M。因此，进行了奥西替尼治疗并持续了两年以上，并取得了良好的临床反应;然而，最终发生了多个肺转移。然后，她接受了尼古鲁单抗或培美曲塞治疗，但效果非常有限。作为多线紫杉醇和贝伐单抗的第六线治疗药物，治疗期为1.5年，此后她的多处胸膜扩散恶化。

　　耐奥西替尼的恶性多发性积液具有EGFRexon19缺失但丢失了T790M，而未显示EGFR C797S。因此，我们重新使用奥西替尼，并且在10个月以上的时间里，胸膜的散布减少而没有任何进展。

　　这是奥西替尼重新给药对患有EGFR突变且对奥西替尼产生耐药性的NSCLC患者的有益效果的首次报道。

　　奥西替尼的多重耐药机制，包括EGFRC797S，MET激活和失EGFRT790M，已有报道，但一个标准的治疗尚未开发克服这种阻力。大规模（N = 143）研究表明，时间治疗中断在耐奥西替尼-肿瘤较短同的损失EGFRT790M比在具有肿瘤EGFRT790M（6.1对比15.2个月）。在这一点上，我们目前的患者很不寻常，因为停药时间约为两年。除了评估EGFRC797S使用PNA-LNA PCR钳方法（LSI Medience，东京，日本），我们使用HiSeq测序系统对患有奥西替尼耐药的患者的胸腔积液进行RNA测序。使用TruSeq RNA Access Library Prep Kit（Illumina，圣地亚哥，美国）制备cDNA文库。在我们的病例中未观察到EGFR，MET或RAS基因激活。

　　先前的一项研究报道，吉非替尼重新给药的中位无进展生存期为2.4个月，该患者最初对吉非替尼有反应，随后获得了耐药。然而，一些患者在重新给药后表现出持久的长期疾病控制。EGFR-TKI再次给予预测是更有效的，如果一个EGFR-TKI -自由间隔可以使用其他的处理，如细胞毒性药物。在我们的病例中，无奥西替尼的间隔时间为18个月，耐奥西替尼的恶性胸腔积液携带EGFRexon19缺失，但没有T790M或C797S突变。临床前研究表明，对药物敏感和对药物耐药的EGFR突变细胞表现出不同的生长动力学，在某些情况下后者表现出较慢的生长。这项临床前研究可能解释了无EGFR-TKI的间隔与对EGFR-TKI重新给药的反应相关的原因之一。在我们的案例中，对奥西替尼敏感的肺癌细胞可能在无EGFR-TKI的1.5年期间再生。目前，尚未鉴定出EGFR-TKI重新给药的特异性遗传预测生物标志物。然而，液体活检技术的快速发展使得能够监测肺肿瘤的遗传状态，并且可以提供一个基因签名，使疗效的预测EGFR-TKI再次给予。

　　总之，我们的患者通过重新服用奥西替尼得到了有效而安全的治疗，这表明重新服用可以被视为可行的治疗选择。一项前瞻性研究有必要评估奥西替尼在具有EGFR突变的NSCLC患者中的重新给药的有效性和安全性，这些患者患有对奥西替尼的耐药性并接受了后续的细胞毒性化学疗法治疗。微信扫描下方二维码了解更多：