在本研究中，我们提供的证据表明，帕博西尼与紫杉醇序贯治疗对TNBC细胞系有效，产生附加的抗增殖和促凋亡作用，并伴有糖代谢障碍。我们之前的研究表明，帕博西尼抑制了TNBC细胞系中Rb、cyclinD1和CDK6蛋白表达的细胞增殖，以及p16INK4loss13的表达。此外，我们还证明了帕博西尼与PI3K/mTOR抑制剂联合使用的顺序联合方法取得了优异的疗效。目前的研究证实了我们之前的建议，帕博西尼治疗可能不仅对er阳性乳腺癌有效，而且对精通rb的TNBC也有效。最重要的是，我们的研究结果表明，帕博西尼可能被认为是改善TNBC治疗的一个有价值的工具，化疗仍然是这类BC的标准护理，因为其极端的侵袭性和缺乏明确的靶点。
在这方面，一个清晰的概念从我们的研究结果是，组合策略CDK4/6抑制剂和化疗必须认真设计，由于潜在的干扰CDK4/6抑制剂的抑制细胞生长的作用和化疗的活性细胞毒性机制作用于循环细胞。事实上，帕博西卜与紫杉醇或5-FU同时使用时，出现了拮抗作用，这可能会阻碍此类联合用药的临床应用。
然而，当帕博西尼被用作化疗前治疗时，我们证明了对细胞增殖的附加抑制作用与凋亡细胞死亡的显著增加相关。该方案的疗效依赖于帕博西尼对细胞周期的可逆作用:去除帕博西尼后，阻滞在G1期的细胞同步重新进入S期细胞周期，对化疗的细胞毒作用更加敏感。这种方法以前被用来使骨髓瘤细胞对硼替佐米诱导的凋亡增敏。同样，帕博西尼预处理后，肉瘤细胞对S-G2期活性药物更加敏感，如阿霉素和Wee1激酶抑制剂。值得注意的是，与我们的研究结果相反，帕博西尼联合紫杉醇治疗多药耐药卵巢癌细胞疗效显著。
此外，在暴露于帕博西尼之前使用紫杉烷类药物的交错治疗方案在鳞状细胞肺癌细胞模型中显示出增强的抗肿瘤作用。总之，这些结果表明，药物给药时间表的选择可能取决于癌症的类型，因此，在计划CDK4/6抑制剂和基于化疗的治疗时，需要仔细考虑的一个关键方面。这一观点在一项I期临床试验的结果中得到了证实，该试验证明帕博西尼/紫杉醇联合治疗b-阳性BC的安全性和初步疗效，而不管亚型如何。
在本研究中，我们采用了交替的治疗方案，在给紫杉醇之前使用帕博西尼，以便在去除帕博西尼后，g1同步化和随后的细胞周期重新进入。值得注意的是，紫杉醇是在没服药几天后服用的。在MDA-MB-231细胞中，去除帕博西尼后的恢复时间不影响紫杉醇的反应性，尽管可以认为在体内需要延长恢复时间才能最大限度地增加处于S/M期的细胞比例，从而增强后续紫杉醇的活性。
帕博西尼和紫杉醇序贯联合应用的抗增殖和促凋亡作用与紫杉醇增强Rb/E2F通路下调和抑制帕博西尼介导的AKT/mTOR通路的能力有关。重要的是，这些机制也影响葡萄糖代谢，促进细胞毒性的组合。
能量代谢改变被认为是癌症的特征之一，支持恶性特性的获得和维持。多种致癌信号通路在癌症代谢重编程中发挥作用，这表明它们的选择性靶向也可能通过抑制能量代谢产生抗肿瘤作用。
多种证据表明，CDK4/Rb/E2F通路通过直接参与代谢过程的控制，如脂质合成和糖酵解，促进细胞周期进程和能量代谢的协调调节。在先前的一项研究中，我们证明帕博西尼通过抑制常氧和缺氧条件下GLUT-1和HIF-1α的表达、葡萄糖摄取和积累来破坏TNBC细胞的葡萄糖代谢。在这里，我们证实其潜在机制涉及抑制c-myc蛋白，其表达在E2F控制下。事实上，通过干扰MYC-MAX复合物形成而抑制c-myc功能的小分子KJ-PYR-9，能够重复帕博西尼介导的葡萄糖代谢抑制作用。
有趣的是，在常氧和低氧条件下，KJ-PYR-9也下调HIF-1α的积累，这表明帕博西尼促进HIF-1α积累的减少依赖于抑制c-myc的表达。失调的c-myc和HIF-1α通过诱导糖酵解酶共同促进葡萄糖代谢，从而为肿瘤细胞在低氧肿瘤微环境中提供适应优势。重要的是，过表达的myc已被证明在转录后调节HIF-1α，诱导HIF-1α基因靶标的表达，不仅在缺氧条件下，也在常氧条件下。因此，在myc过表达MDA-MB-231细胞中，帕博西尼处理相关的c-myc下调可能直接或通过抑制HIF-1α的稳定和积累导致葡萄糖代谢障碍。
在我们的研究中，紫杉醇也下调了常氧或缺氧条件下p-Rb、c-myc和HIF-1α的表达。帕博西尼（爱博新）或myc抑制剂KJ-PYR-9预处理后，这种作用得到增强，导致glut1表达进一步减少，葡萄糖摄取和消耗进一步减少。在这种情况下，值得注意的是，紫杉醇也能够抑制依赖帕博西尼的AKT诱导。紫杉醇对AKT磷酸化的抑制作用此前在卵巢癌细胞中被证实。此外，PI3K/AKT信号通路通过调控细胞周期蛋白D1、p-Rb和E2F的表达参与细胞周期调控。因此，紫杉醇抑制AKT可能是p-Rb下调进而导致c-myc蛋白下调的原因。帕博西尼多少钱？详情请扫码咨询：
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