维奈托克（威托克）与HMA或LDAC的组合在复发难治性AML，骨髓增生异常综合症（MDS）和母细胞样浆样树突状细胞瘤（BPDCN）中得到了进一步评估，但这些仅限于回顾性报告。在回顾性分析中。在MD安德森癌症中心进行的43例中位年龄为68岁（25-83岁）的患者接受了维奈托克联合低强度治疗。这些患者经过严格的预先治疗，具有高风险特征：77％的患者曾接受过HMA，84％的患者接受了至少2种先前的治疗，47％的患者发生了不良的细胞遗传学。 维奈托克的剂量介于100毫克至400毫克之间（中值300毫克），当与CYP3A4抑制剂一起投与时，剂量会减少。
大多数患者接受与HMA，地西他滨（53％）或阿扎胞苷（19％）联合使用的维奈托克，而19％接受LDAC。 21％的患者在一个周期后出现客观反应，其中12％的CR / CRi和9％的无形态性白血病状态。中位OS为3个月，估计响应者的6个月OS率为24％。值得注意的是，具有二倍体/中等风险细胞遗传学的患者的客观缓解率为24％，具有IDH1或IDH2突变的患者为27％，具有IDH1或IDH2突变的患者为50％细胞遗传学不良者中有RUNX1突变，占15％。最常见的不良反应是长时间的血细胞减少和感染，没有发生肿瘤溶解事件。
尽管反应率不高，但已证明将维奈托克与低强度化疗联合使用是安全且耐受性良好的，为复发/难治性AML患者，尤其是二倍体/中危细胞遗传学或IDH1，IDH2或RUNX 1突变.维奈托克被细胞色素P450 3A4代谢，据报道药物-药物细胞色素P450与中度和强效CYP34A抑制剂发生相互作用。与泊沙康唑合用会导致维奈托克Cmax和AUC增加7.1至8.8倍，这是由于清除率降低和维奈托克的积累增加所致。对于使用强效CYP3A抑制剂治疗的患者，建议将维奈托克的剂量降低75％如伏立康唑或泊沙康唑，并用中度CYP3A抑制剂氟康唑和硫酸异氟康唑减少50％。 FDA的建议是与泊沙康唑同时给药时，应将维奈托克的剂量降低至70mg。
抗凋亡蛋白BCL2-A1，BCL-XL和MCL-1的过表达与肿瘤细胞存活率提高，化学抗药性和对BCL-2抑制剂威尼托克斯的耐药性有关。 BCL2- A1级； PML-RARA易位；据报道，IDH1突变赋予委内瑞拉更高的敏感性。相反，TET2，KRAS，PTPN11和SF3B1突变与耐药性有关。
虽然BCL-2的表达不能严格预测对BCL-2抑制的抗肿瘤反应，但敏感性是由BCL-2主动结合并螯合促凋亡蛋白的量决定的。高度BCL-2引发的细胞对BCL-2抑制剂更敏感，未引发或正常的细胞暴露于维奈托克不会诱导细胞凋亡。 BCL-2启动可通过BH3分析来评估，该分析可测量肿瘤细胞暴露于含BH3的蛋白质后的线粒体外膜通透性。它可以解析肿瘤对特定BCL-2家族蛋白的致瘾性，并可以预测肿瘤细胞对选择性BCL-2抑制剂（如维奈托克）的敏感性或耐药性。
克服维奈托克耐药性的另一个潜在目标是在AML中高表达的抗凋亡蛋白MCL-1。临床前研究表明，维奈托克与MCL-1抑制剂具有协同活性。最近的数据还表明，通过MCL-的转录下调，与细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂如AZD4573具有协同作用。通过Mcl-1降解与MDM2抑制剂以及通过MCL-1降低与ONC213类似物伊米立酮。现在有几项研究正在评估维奈托克与凋亡调节剂，例如CDK9抑制剂dinaciclib和alvocidib复发/难治性AML。
目前正在研究与维奈托克的新型组合，例如CDK抑制剂，IDH1和IDH2抑制剂，促分裂原活化蛋白激酶1抑制剂，小鼠双分钟2同系物（MDM2）拮抗剂和FLT3抑制剂。 CDK抑制剂通过阻断胸苷DNA的掺入来调节细胞周期，并通过下调促凋亡蛋白MCL-1和BCL-2来诱导细胞死亡。MEK1抑制剂通过失活MK-1来下调MCL-1。维奈托克的效果现在也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。
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