维奈托克/威托克可导致B淋巴细胞计数减少

　　维奈托克是一种被批准用于治疗某些恶性血液病的药物。维奈托克可导致B淋巴细胞计数减少，这是一种靶向效应。本分析的目的是量化维奈托克暴露与B淋巴细胞水平之间的关系，以告知健康受试者维奈托克的剂量。　　

　　数据来自10项健康受试者的研究，维奈托克剂量从10毫克到400毫克，食物从禁食到高脂肪饮食不等。按照NONMEM版本7.3的实现方法，采用人群方法对203名受试者进行了维奈托克药代动力学(PK)的特征分析。将具有线性药物效应的半机制药效学(PD)模型与B‐淋巴细胞数据相匹配，以确定暴露-反应关系。种群PK和PD模型充分描述了观测数据。　　

　　200和400mg的剂量分别降低了24%(15-35%)和38%(25-54%)的B淋巴细胞水平。200mg和400mg剂量下，B‐淋巴细胞平均在48(21-64)天和59(30-66)天内恢复到正常水平。维奈托克可安全应用于健康受试者。PK‐PD模型描述了维奈托克暴露与B‐淋巴细胞减少之间的关系，将有助于设计未来在健康受试者中的维奈托克研究。　　

　　维奈托克(ABT‐199/GDC‐0199)是一种选择性强效B‐细胞淋巴瘤‐2(BCL‐2)抑制剂，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓系白血病患者，这些患者有并存疾病，无法使用化疗。目前正在对其他几种恶性血液病进行评估。BCL‐2在几种癌症中过表达，通过保护细胞免受多种促凋亡刺激，抑制程序性细胞死亡。维奈托克抑制BCL‐2信号通路，进而诱导细胞凋亡细胞死亡。BCL‐2介导的对淋巴细胞和中性粒细胞祖细胞的影响导致了PD效应，如B‐淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。　　

　　维奈托克的临床药代动力学(PK)已进行了多项研究。口服后，维奈托克的最大血浆浓度(Cmax)达到5-8小时，曲线下面积(AUC)呈比例增加，达到800mg。维奈托克主要由CYP3A代谢，也是一种P-糖蛋白和抗乳腺癌蛋白转运体底物。健康受试者的平均终点消除半衰期为17小时，严重肝损害受试者为35小时。与禁食相比，食物的摄入增加了维奈托克的3到5倍。　　

　　在对健康受试者的研究中，维奈托克（威托克）的剂量从10毫克到400毫克不等。在其中一些研究中，观察到维奈托克给药后B‐淋巴细胞减少。因此，本次PK‐PD分析的目的是评估维奈托克暴露对B‐淋巴细胞的影响，为未来健康受试者的研究提供安全剂量的维奈托克。　　

　　这里描述基于接触−响应分析，减少B淋巴细胞应承担的范围从14%(9-23%)100毫克维奈托克38%(25-54%)400毫克维奈托克剂量和重复剂量200毫克的模拟维奈托克高脂肪膳食条件下与7天或者14天褪色应承担的显示，51%(36-67%)和46%(33-61%)从基线变化，分别。即使服用400mg剂量的维奈托克，2个月内B细胞计数恢复到基线的90%，因此，不太可能影响体液反应。　　

　　为避免B‐细胞计数低于50个细胞/白蛋白，纳入维奈托克研究的健康女性受试者的B‐淋巴细胞基线应为≥150个细胞/白蛋白。在健康志愿者而不是肿瘤患者身上使用维奈托克可以节省时间和资源，从而加速药物开发。维奈托克在老挝东盟药厂有3种规格，详情请扫码咨询：