维奈托克/威托克可导致CLL患者的快速肿瘤溶解综合征吗

　　维奈托克（威托克）是一种b细胞淋巴瘤2(BCL2)抑制剂，可导致BCL2驱动的肿瘤发生凋亡，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓系白血病(AML)。维奈托克（威托克）联合低甲基化药物(HMAs)或低剂量阿糖胞苷(LDAC)对新诊断的年龄较大(≥75岁)和不适合的AML患者均具有临床活性，总体完全缓解(CR)率分别为73%和54%。维奈托克（威托克）可导致CLL患者的快速肿瘤溶解综合征(TLS)，因此每周增加剂量以最小化毒性。在AML试验中，研究了维奈托克（威托克）与HMAs联合使用3-4天的改进剂量增加，但没有报道任何TLS病例。在这里，我们介绍了三名AML患者，他们在接受维奈托克（威托克）和azacitidine治疗时发生了TLS。值得注意的是，其中两名患者具有相似的基因组特征。　

　　病例1是一名71岁的AML男性患者，每日接受azacitidine和维奈托克（威托克）100mg一线治疗(从第1天开始同时服用泊沙康唑预防)。疾病特征和实验室值分别列于表I和andII、II。他根据开罗-毕晓普标准(Cairo&Bishop，2004年)在第2天开发了实验室TLS。在第4天开始使用Sevelamer和静脉注射液(IVFs)进行TLS解决。泊沙康唑(2-4天)因肝功能异常。他在第1周期后达到了CR，并完成了随后3个周期的治疗而没有出现TLS。　　

　　病例2是一名69岁男性患者，在CPX-351诱导后接受一个周期的氮唑乙酯治疗后出现难治性AML。泊沙康唑在加入维奈托克（威托克）前一周接受治疗。在第2周期的第1天，他开始服用泊沙康唑预防的维奈托克（威托克）100mg/天。在第2天，他根据Cairo和Bishop(2004)开发的标准开发了实验室TLS。他在第4天接受了具有TLS分辨率的别嘌呤醇、sevelamer和IVFs。他又接受了3个周期的氮唑替丁和维奈托克（威托克）治疗，均未出现TLS并发症，但未取得任何疗效。　　

　　病例3是一名79岁男性，最初诊断为骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤，但发展为21%的循环细胞，进展为AML。他接受了azacitidine和维奈托克（威托克）加压治疗，但未进行氮唑预防。第2天，根据推荐标准，他出现实验室和临床TLS症状后住院。患者接受rasburicase和IVFs治疗，增加至维奈托克（威托克）400mg，无并发症，2周后肾脏损伤消退。他在第2周期中没有出现TLS，但由于病情恶化而停止了该方案。　　

　　据我们所知，这是首次报道维奈托克（威托克）诱导的急性髓细胞白血病合并HMAs。单用维奈托克（威托克）或联合HMAs的临床试验均未报道维奈托克（威托克）诱发的TLS的发生率，尽管有2例实验室TLS伴有维奈托克（威托克）+LDAC。尽管罕见，但我们的机构中威尼托克拉克斯诱导的TLS发病率(3/45=7%)表明，这可能在临床实践中比临床试验人群更常见。1b期HMAs试验中缺乏TLS的可能原因是患者在治疗前72小时给予TLS预防，接受短的维奈托克（威托克）增加，且不能接受中/强细胞色素P4503A(CYP3A)诱导物/抑制剂。在我们的患者中，只有病例1在维奈托克（威托克）前72小时接受别嘌呤醇>治疗，病例1和2接受强CYP3A抑制剂治疗，这可能导致了这些病例的TLS。　　

　　泊沙康唑是一种强CYP3A抑制剂，推荐作为中性粒细胞减少型AML患者的抗真菌预防药物。维奈托克（威托克）可被CYP3A4代谢，同时使用CYP3A抑制剂可导致维奈托克（威托克）水平显著升高7·1至8·8倍。因此，当使用强CYP3A抑制剂时，建议减少维奈托克（威托克）剂量≥75%。　　

　　更新后的维奈托克（威托克）强CYP3A抑制剂指南建议在4天内从10毫克增加到70毫克，然后是70毫克/天，然而，这些尚未在临床试验中报道(DiNardoetal，2019)，并带来实际挑战。例如，10毫克和50毫克的药片，包装为7天的“钱包包装”，专为CLL的加速，需要单独的共同支付。考虑到这些挑战以及AML之前缺乏tl，我们的做法是在同一天开始使用维奈托克（威托克）和泊沙康唑，以使时间达到泊沙康唑稳态水平(~30h)，作为维奈托克（威托克）的人工剂量增加。这可能部分解释了病例1和2中观察到的TLS，尽管泊沙康唑在第2天没有达到稳定状态。尽管如此，这些患者可能暴露于比预期更高水平的维奈托克（威托克）。　　

　　2例发生维奈托克（威托克）诱导的TLS的患者(病例1和2)具有相似的基因组特征(ASXL1、RUNX1、TET2突变)。尽管这种共享突变谱在机构发病率为4%的AML中很少见，但其意义尚不清楚。有必要对这一突变谱进行进一步的研究，以作为预测TLS的维奈托克（威托克）敏感性和倾向性的潜在指标。　　

　　综上所述，本报告强调了3例氮唑替丁引发维奈托克（威托克）后的TLS病例。1b期研究的管理与我们的机构经验的比较表明，在维奈托克（威托克）启动前72小时使用别嘌呤醇>预防TLS是有益的，进一步研究维奈托克（威托克）联合强CYP3A抑制剂的剂量增加是有必要的。基于我们的发现，我们的建议是尝试在不伴随强CYP3A抑制剂的情况下增加维奈托克（威托克）的剂量。　　

　　一旦维奈托克（威托克）的剂量增加完成，如有必要，可添加唑预防，并适当减少维奈托克（威托克）的剂量，以减少潜在的TLS并发症。随着维奈托克（威托克）成为新诊断的年龄较大和不适合的AML患者的标准管理，需要警惕的监测，以减轻可能的TLS并发症，并确保患者使用这些治疗药物的安全性。泊沙康唑是一种强CYP3A抑制剂，推荐作为中性粒细胞减少型AML患者的抗真菌预防药物。维奈托克（威托克）可被CYP3A4代谢，同时使用CYP3A抑制剂可导致维奈托克（威托克）水平显著升高7·1至8·8倍。因此，当使用强CYP3A抑制剂时，建议减少维奈托克（威托克）剂量≥75%。　　

　　更新后的维奈托克（威托克）强CYP3A抑制剂指南建议在4天内从10毫克增加到70毫克，然后是70毫克/天，然而，这些尚未在临床试验中报道(DiNardoetal，2019)，并带来实际挑战。例如，10毫克和50毫克的药片，包装为7天的“钱包包装”，专为CLL的加速，需要单独的共同支付。考虑到这些挑战以及AML之前缺乏tl，我们的做法是在同一天开始使用维奈托克（威托克）和泊沙康唑，以使时间达到泊沙康唑稳态水平(半条命=~30h)(Agarwal等人，2017)，作为维奈托克（威托克）的人工剂量增加。这可能部分解释了病例1和2中观察到的TLS，尽管泊沙康唑在第2天没有达到稳定状态。尽管如此，这些患者可能暴露于比预期更高水平的维奈托克（威托克）。　　

　　2例发生维奈托克（威托克）诱导的TLS的患者(病例1和2)具有相似的基因组特征(ASXL1、RUNX1、TET2突变)。尽管这种共享突变谱在机构发病率为4%的AML中很少见，但其意义尚不清楚。有必要对这一突变谱进行进一步的研究，以作为预测TLS的维奈托克（威托克）敏感性和倾向性的潜在指标。　　

　　综上所述，本报告强调了3例氮唑替丁引发维奈托克（威托克）后的TLS病例。b期研究的管理与我们的机构经验的比较表明，在维奈托克（威托克）启动前72小时使用别嘌呤醇>预防TLS是有益的，进一步研究维奈托克（威托克）联合强CYP3A抑制剂的剂量增加是有必要的。基于我们的发现，我们的建议是尝试在不伴随强CYP3A抑制剂的情况下增加维奈托克（威托克）的剂量。一旦维奈托克（威托克）的剂量增加完成，如有必要，可添加唑预防，并适当减少维奈托克（威托克）的剂量，以减少潜在的TLS并发症。随着维奈托克（威托克）成为新诊断的年龄较大和不适合的AML患者的标准管理，需要警惕的监测，以减轻可能的TLS并发症，并确保患者使用这些治疗药物的安全性。老挝东盟的维奈托克（威托克）多少钱一盒？详情请扫码咨询：