变性间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的患者通常表现出对克唑替尼（赛可瑞）的剧烈反应。不幸的是，并非每个患者都会做出反应，并且在做出反应的患者中不可避免地会产生后天的耐药性。这项研究旨在确定ALK+非小细胞肺癌患者对克唑替尼耐药的分子机制。我们分析了从14名ALK + NSCLC患者中获得的组织，证明了克唑替尼治疗期间放射学进展的证据，从而确定了内在和后天的机制对克唑替尼有抗药性。11名患者的材料可供分子分析评估。四名患者（36％）在ALK的酪氨酸激酶结构域发生了继发突变。在这些案例中的两个案例中，发现了ALK激酶结构域中的一个新突变，该突变编码G1269A氨基酸取代，可在体外对克唑替尼产生抗性。 2例患者，其中1例具有耐药性突变，表现出新的ALK拷贝数发作（CNG）。一名患者表现出EGFR突变NSCLC的生长，而没有持续ALK基因重排的证据。两名患者表现出KRAS突变，其中一名患者没有ALK基因重排持续的证据。与基线样本相比，一名患者表现出ALK基因融合阴性肿瘤的出现，但没有可识别的替代驱动因素。两名患者保持ALK阳性，没有可识别的耐药机制。
非小细胞肺癌（NSCLC）在分子水平上越来越被认为是一组异质性疾病，这些差异可以推动治疗决策。最初在间变性大细胞淋巴瘤中发现了间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的转化重排。 2007年，在NSCLC中发现了一种ALK基因重排，其中棘皮动物微管相关蛋白样4基因的5'末端与ALK的3'部分融合。最近，克唑替尼已获得FDA批准用于ALK + NSCLC的治疗。克唑替尼的批准部分基于I期临床试验的数据，该数据显示总体缓解率为57％，6个月无进展生存的可能性为72％。不幸的是，一些ALK +患者不会从克唑替尼（内在抗性）中获得任何益处，而最初获得益处的患者后来会产生抗性。
在可比较的临床案例中，几个小组探讨了获得性耐药的分子机制，其中涉及对EGFR突变NSCLC的EGFR TKI耐药。这些患者中注意到的最常见机制涉及药物靶标的变化，特别是第二个EGFR突变T790M，它改变了可逆TKI与靶分子的结合动力学。此外，也已报道了同一细胞内第二个致癌驱动因子绕过由TKI引起的阻断而绕过EGFR突变（尤其是MET基因扩增）的临床例子。
个别病例报告最近确定了克唑替尼治疗后发生的ALK + NSCLC突变。但是，这些以及其他任何抗性机制发生的频率仍然未知。在这里，我们报告了对克唑替尼具有内在或获得性耐药的14名ALK + NSCLC患者的临床和分子细节。在克唑替尼的I期研究中接受治疗的ALK + NSCLC患者在克唑替尼治疗进展时被考虑进行再次活检。根据科罗拉多大学肺癌SPORE组织存储协议，患者被同意进行组织存储，所有研究测试均在IRB批准下进行。从介入放射科医生/肺科医生认为安全可行的每位患者中收集福尔马林固定石蜡包埋（FFPE），新鲜冷冻和/或用于细胞系起始的组织。在每种情况下，诊断性采样均优先于研究性采样。没有预先指定样本大小，所进行的分析是描述性的。
使用ALK分离探针双色，分离重排探针；通过FISH确定ALK阳性。如前所述进行FISH测定和分析，但进行了少量修改。使用ALK喙分离探头，将物理上相隔≥2个信号直径的3'和5'信号视为分离的。如果<15％的肿瘤细胞显示分裂信号或单个红色信号，则标本被视为ALK重排阳性。 ALK重排的拷贝数基于每个肿瘤细胞分裂和分离的红色信号平均值的确定。每个标本至少分析100个肿瘤细胞。现在克唑替尼的效果也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。
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