索拉非尼/多吉美是一种经FDA批准的多激酶抑制剂

　　急性髓系白血病(AML)患者长期连续给予核定剂量索拉非尼（多吉美）是不耐受的。本研究的目的是通过描述AML患者索拉非尼（多吉美）暴露-反应关系来优化给药方案。一种带有过境吸收室和肠肝循环的单室模型描述了暴露。索拉非尼（多吉美）暴露与激酶靶点(FMS‐liketyrosinekinase3(FLT3)‐ITD和胞外信号调节激酶(ERK)的靶点调节之间的关系通过抑制最大效应(Emax)模型进行描述。　

　　索拉非尼（多吉美）对FLT3‐ITD活性的抑制率为100%，IC50为69.3ng/mL；对ERK活性的抑制率为84%，IC50为85.7ng/mL(均根据代谢物效力进行调整)。根据暴露-反应关系，模拟了不同频率下使用200或400毫克的不同剂量方案。模拟结果表明，200mg每日两次(b.i.d.)给药方案与400mg每日两次(b.i.d.)给药方案相比，显示出类似的FLT3‐ITD和ERK抑制活性，并被推荐用于AML患者的进一步临床试验。　　

　　索拉非尼（多吉美）是一种经FDA批准的多激酶抑制剂，用于治疗肝细胞癌、肾细胞癌和甲状腺癌，每日两次口服400毫克，不需进食。此外，索拉非尼（多吉美）已被证明是FLT3‐ITD的有效抑制剂，但当FLT3‐TKD位点突变时出现耐药性。虽然索拉非尼（多吉美）没有被FDA批准用于治疗AML，从地理标签使用索拉非尼（多吉美）在AML.11众多患者一期和二期临床试验进行安全性和有效性评估索拉非尼（多吉美）作为单一疗法或结合传统antileukemic化疗新诊断成人AML和难治性或复发以及在儿科AML，索拉非尼（多吉美）的公司总体生存利益组合疗法尚未证明，可能由于混合FLT3突变状态和药物剂量索拉非尼（多吉美），没有优化平衡耐受性的成就85%FLT3抑制，这是一个预示临床反应。　　

　　到目前为止，所有随机研究都评估了索拉非尼（多吉美）在有或没有FLT3突变的非选择AML人群中连续或间断地以最大耐受剂量(MTD)400mgb.i.d.的化疗情况。然而，在几个AML临床试验中，这种已批准的剂量并没有得到很好的耐受性。只有一小部分AML患者(18%)能够坚持持续给药400mgb.i.d.，而与低给药方案(50%vs.83%)相比　

　　全身暴露于索拉非尼（多吉美）的个体间差异很大。饱和吸收已被注意到发生剂量超过400毫克。在7天内达到稳定状态。索拉非尼（多吉美）与蛋白质高度结合，非结合率为0.3%，与1‐酸性糖蛋白相比，索拉非尼（多吉美）与白蛋白的亲和力更高。索拉非尼（多吉美）主要由细胞色素P450(CYP)3A4和UDP‐葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A9代谢，主要代谢物为索拉非尼（多吉美）N‐氧化物。　　

　　在评估FLT3‐ITD的效力时，索拉非尼（多吉美）N‐氧化物的效力已被注意到是原药的14.59倍。索拉非尼（多吉美）通过肠肝循环作为一种重要的处置途径，在被代谢成葡萄糖醛酸代谢物后，索拉非尼（多吉美）肝细胞通过有机阴离子转运多肽(OATP)转运体吸收索拉非尼（多吉美），并通过ABC转运体排出胆汁。采用群体PK21和基于生理学的PK模型对人体内具有肠肝循环的药代动力学(PK)进行了量化。　

　　在传统的肿瘤药物开发中，MTD是基于最大限度的药物暴露和优化临床疗效的假定目标的最高可耐受剂量。然而，耐受性是坚持治疗的必要条件，特别是如果预期长期服用。最近，基于暴露-反应关系的剂量选择，考虑疗效和耐受性，引起了肿瘤药物开发监管机构和行业的关注。本研究的目的是通过描述索拉非尼（多吉美）及其活性N-氧化代谢物在AML患者中抑制FLT3的暴露-反应关系，选择索拉非尼（多吉美）给药方案用于进一步的临床试验。哪儿可以卖到索拉非尼（多吉美）？详情请扫码咨询：