依鲁替尼/伊布替尼是一种非特异性激酶抑制剂

　　在80-90％的CLL简单进展患者中可见BTK和PLCG2突变。对患者服用药物时出现的突变的解释可能包括以下内容，但不一定是互斥的：（1）它们是偶然出现的；（2）它们与耐药性相关（例如，随着时间的推移选择带有突变的克隆药物），但不引起这种疾病；或（3）它们是耐药性疾病的直接原因。大量的间接证据表明，BTK和PLCG2突变是依鲁替尼（伊布替尼）上进行性疾病的原因。类似的突变发生在多名患者中，最常见的是依鲁替尼共价结合的残基，在所研究的病例中，它们赋予了药物以体外耐药性。不太常见的BTK / PLCG2突变是否会导致体外耐药尚不清楚。

　　这些突变的等位基因频率随时间增加，这意味着它们具有在依鲁替尼存在时选择的功能性结果。 BTK C481S突变类似于EGFR中的C797S突变，该突变导致对EGFR抑制剂奥希替尼产生临床耐药性。但是，BTK和/或PLCG2突变似乎并不是复发所必需的，因为约10–20％的患者复发时这些基因中没有任何可检测到的突变。此外，相当多的患者临床复发的BTK / PLCG2突变水平非常低。因此，对于患有依鲁替尼耐药性疾病的患者，尤其是外周血中BTK / PLCG2突变水平较低的患者，仍然难以确定此类突变是否仅与耐药性相关，而耐药表型的唯一驱动因素可能是-在外周血采样中代表，或者是多种伴随的耐药机制之一。

　　最终，为了区分这些解释，需要一种专门针对感兴趣突变的药物。抑制BTK C481S的药物正在开发中，这提示这个问题可能在不久的将来得到解决。依鲁替尼是一种非特异性激酶抑制剂，可抑制19种激酶，IC50 <100nM 。尽管它对CLL的治疗肯定有效，但缺乏特异性引发了有关其最终作用机制的疑问。在CLL中未发现BTK中的活化突变，因此尚不清楚通过BTK进行信号传递对于CLL细胞增殖和存活的绝对必要性。在依鲁替尼治疗的患者中，依鲁替尼耐药的BTK突变似乎是随着时间的推移而选择的，这一发现证实了该药物正在体内阻断其靶标。但是，这并不一定证明对BTK的封锁是该药功效的原因。

　　因此，确定获得的BTK和PLCG2突变是否是依鲁替尼耐药的驱动因素不仅是一项学术活动。相反，这种区别对于该领域未来疗法的发展非常重要。如果可以确定地确定此类突变是依鲁替尼耐药的驱动因素，那么这证明了正在进行的设计此类突变抑制剂的努力。更重要的是，它证实了BCR信号通路的阻断是一种可行的治疗策略，并为靶向该通路的其他药物的开发提供了机会。有力的证据表明BTK和PLCG2突变可能是依鲁替尼耐药的驱动因素。不同患者中相似突变的复发提示融合进化。最常见的突变在体外对依鲁替尼具有抗性。这些突变在细胞水平上相互排斥，并且随着时间的推移频率增加，依鲁替尼治疗的患者表明这种突变的功能后果。

　　开始没有任何可检测到的BTK突变然后在复发时出现高频率的BTK突变的患者的鉴定表明，这种突变是导致复发的原因。但是，外周血中这种突变频率不高的患者也会复发。最终，三个结论可以解释这些不同的发现。一种解释是，在某些患者中，BTK / PLCG2突变可能是疾病发展的唯一原因，但在其他患者中，它们可能与获得性耐药的其他机制并存，这些机制主要驱动临床进展的表型。如果是这种情况，两组患者对下一代BTK抑制剂的敏感性可能会有所不同，因此有必要鉴定区分两组的标志物。第二个解释是，即使是少量的BTK / PLCG2突变体克隆也可能起主要作用，通过在微环境中的直接作用或可溶因子，在不包含突变的其他细胞中提高了耐药性。第三种解释是CLL中的抗性可能是局部现象。现在依鲁替尼在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。