依鲁替尼/伊布替尼是新型靶向疗法BTK抑制剂

　　获得的对靶向疗法的耐药性是异质的。同一患者中可以存在多个细胞亚群。这些亚群可能对药物具有一定的敏感性，并且它们获得耐药性的机制可能不同。尽管存在这种异质性，引起临床进展的克隆通常在复发时仍占优势。在对奥西替尼产生后天抗性的EGFR突变型肺癌患者中，含有C797S突变的克隆在复发时可导致相当大比例的无细胞肿瘤DNA，因此可能是优势克隆。在CML中，携带点突变的克隆使BCR-ABL对伊马替尼不敏感，在复发时可构成癌细胞组分的近100％。然而，在依鲁替尼（伊布替尼）治疗CLL简单进展时，携带BTK或PLCG2突变的癌细胞比例存在很大差异。

　　Woyach等。报道了40名CLL简单进展患者的变异等位基因频率（VAF）。有趣的是，有17名患者在进展时的VAF（存在的所有BTK/PLCG2突变）总计少于30％，包括7名在进展时的VAF少于10％。 Ahn等人中的大多数患者。进展时同时具有BTK和PLCG2突变；即使将所有突变的VAF相加，在BTK/PLCG2突变的八位患者中，有四分之三的复发时总VAF小于10％。

　　很难看到VAF小于10％的克隆如何实质上有助于抵抗。一种解释可能是外周血的突变评估不能充分采样耐药部位。如上所述，CLL简单进展的部位因患者而异，并不总是被活检。 Woyach等。注意到在复发时VAFs少于10％的7例患者中，除1例以外，其他所有人仅在淋巴结中有疾病进展。在这些患者中，外周血采样可能无法充分代表淋巴结内耐药细胞的遗传组成。

　　如果是这种情况，那么在没有结节的组织的情况下，我们只能推测支撑抗性的分子机制。或者，低VAF的BTK/PLCG2突变体克隆可能以某种方式对更多的野生型CLL细胞发挥主导作用。对低BTK/PLCG2突变型VAF产生耐药性的最终解释是，突变体克隆可以与已开发出耐药性替代机制的非突变体克隆共存。在这种情况下，BTK/PLCG2突变体克隆可能是旁观者，或者可能仅部分参与了临床进展表型。在实体瘤中有此先例，因为吉非替尼和厄洛替尼耐药的EGFR突变肺癌患者在复发时可以同时存在EGFR T790M突变克隆和非突变克隆。个别患者在复发时存在多个BTK或PLCG2克隆，支持以下假设：不同的抗性克隆可以同时共存。也许BTK/PLCG2突变和非突变抗性克隆也可以共存。

　　证明推定的耐药性突变足以使临床复发的黄金标准是特异性抑制突变并证明疾病消退。符合此严格标准的突变和相应药物的两个例子包括：奥西替尼（已证明对具有T790M突变的EGFR突变肺腺癌有效。依鲁替尼是新型靶向疗法BTK抑制剂的原型成员，它彻底改变了一线和复发和难治性CLL的治疗方法。 尽管依鲁替尼的初步临床经验是有希望的，但随着临床随访时间的延长，很明显，依鲁替尼治疗的患者的耐药性将是一个巨大的问题。 依鲁替尼的CLL复发表现为RT，通常在药物治疗的前两年内出现，或表现为CLL简单进展，患者服药时间越长，发生率越高。现在依鲁替尼的治疗效果也是日益显著，作用也是慢慢的演化出来了，如果您有需要购买？可以添加下方微信。