威托克/维奈托克生存期多久

　　威托克/维奈托克生存期多久？我们提出了一项2期单臂研究，评估每天800毫克的维奈托克（一种高选择性，口服小分子B细胞白血病/淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂）用于高危复发/难治性急性髓性白血病患者（AML）或不适合强化化疗。根据修订的国际工作组（IWG）标准评估了回应。总体回应率为19％；另有19％的患者表现出抗白血病活性不符合IWG标准（部分骨髓反应和血液学恢复不完全）。12名（38％）患者具有异柠檬酸脱氢酶1/2突变，其中4名（33％）达到完全缓解/完全缓解，血细胞计数恢复不完全。

　　六名（19％）患者在筛查时具有BCL-2敏感蛋白指数，这与研究时间相关。BH3分析与靶向BCL-2抑制作用一致，并确定了潜在的耐药机制。常见的不良事件包括恶心，腹泻和呕吐（所有级别），以及发热性中性粒细胞减少和低钾血症（3/4级）。维奈托克在AML和不良特征患者中表现出活性和可接受的耐受性。

　　急性骨髓性白血病（AML）是一种异质性疾病，其特征是造血干细胞的分化受损，随后骨髓，外周血和髓外组织中的髓母细胞增殖。患者65岁以上的派生从标准强化化疗少效益和不良容忍毒性。

　　B细胞白血病/淋巴瘤2（BCL-2）是一种常在血液系统恶性肿瘤中表达的抗凋亡蛋白，已被证明与肿瘤的存活和化学抗性有关。BH3模拟物是一类新兴的能结合和抑制抗凋亡蛋白，释放促凋亡蛋白以启动细胞凋亡的药物。维奈托克是在BCL-2依赖性白血病和淋巴瘤细胞系（表现出活性的高度选择性，口服生物可利用BCL-2抑制剂）。

　　维奈托克诱导的细胞死亡在AML细胞系和原发性患者样品在体外和在小鼠异种移植模型。BCL-2抑制诱导的细胞死亡在AML细胞系和白血病原始细胞，祖细胞和干从患者的细胞的AML。BCL-2的白血病干细胞存活的独特作用表明，BCL-2的抑制具有消除化疗耐药性白血病干细胞，同时保留正常造血干细胞。这些数据为在AML中使用维奈托克靶向靶向BCL-2抑制提供了依据。

　　维奈托克已证明在治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）中作为单一药物具有良好的临床活性。这是维奈托克单药治疗复发/难治性AML或未经治疗的AML不适合强化治疗的患者的第一项临床研究。主要目标是功效；次要目标包括安全性和药代动力学。探索性的目标生物标志物评估，包括BCL-2蛋白的表达模式，BCL-2样1（BCL-X大号）和髓细胞白血病序列1（MCL-1），和BH3谱。使用衍生自死亡前BH3肽的BH3域的合成寡肽将BCL-2家族蛋白表达和BH3谱图应用于线粒体已被追溯评估为对维奈托克的临床反应的潜在生物标志物。

　　32例患者接受了至少1剂维奈托克剂量，而26例患者接受了至少4周的治疗。据报道，有十三名（41％）患有先前的血液系统疾病或骨髓增生性肿瘤，还有四名（13％）患者患有与治疗相关的AML（来自先前的恶性肿瘤），具有复杂的细胞遗传学特征。主治医师认为两名先前未接受治疗的患者不适合进行强化化疗，并且在研究开始时尚未进行过治疗。30名（94％）患者接受了至少1种先前的治疗，13名（41％）患者接受了至少3种先前的治疗。17名（53％）接受了标准的7 + 3诱导治疗（阿糖胞苷+蒽环类），而23名（72％）接受了至少一种低甲基化药物。

　　维奈托克单一疗法通常在AML患者中得到很好的耐受。报告了所有患者的治疗后不良事件。任何级别的常见AE都是恶心，腹泻，低血钾，呕吐和头痛。常见的3/4级AE是高热性中性粒细胞减少，低血钾，肺炎，低血压和尿路感染。据报道，有27名患者（84％）出现严重的AE，常见的是发热性中性粒细胞减少症（10/32，31％）。没有发生肿瘤溶解综合征（TLS）的事件。感染的发生率符合对该患者人群的期望。电解质异常与TLS预防和抗真菌药的辅助支持治疗有关。

　　总而言之，该2期研究证明了维奈托克作为AML中的单一药物的药理活性，具有可接受的安全性。这些结果与在与其他药剂（结合维奈托克临床前数据一起），并观测其AML干细胞可依赖于BCL-2，在与其他药剂组合的支持评估维奈托克在AML患者中。目前正在1期研究中与低剂量阿糖胞苷和地西他滨或阿扎胞苷。静脉曲张和次甲基化剂联合治疗未成年老年AML的临床试验的初步结果表明，可以耐受毒性地获得与标准诱导疗法相当的缓解率。微信扫描下方二维码了解更多：