帕博西尼/哌柏西利的批准依据

　　FDA对帕博西尼（哌柏西利，爱博新）的批准是基于“突破性疗法”的指称，其中初步证据表明，对于严重或危及生命的疾病，现有疗法已有实质性改善。因此，评估帕博西尼疗效和安全性的临床试验数据有限。

　　关键试验PALOMA-1是一项I / II期，开放标签，随机，平行臂，国际，多中心的临床试验，比较了帕博西尼加来曲唑与单独使用来曲唑的情况。研究人群包括绝经后妇女，这些妇女患有HMR阳性，Her2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌。要求患者的东部合作肿瘤小组的工作状态为0：1，器官功能适当。如果患者接受了先前的晚期疾病治疗，在研究进入前12个月内接受来曲唑辅助治疗和脑转移的患者被排除在外。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括客观反应率，CBR，反应持续时间，OS和安全性。

　　Slamon等进行的I期部分旨在评估帕博西尼加来曲唑的安全性和耐受性，排除与该组合的药代动力学相互作用，并为II期部分选择剂量。周期1包括帕博西尼 125 mg单药治疗，持续2周，然后停1周。在第2个周期及以后，给予帕博西尼 125 mg，持续3周，然后连续1天与来曲唑合用1周，持续28天。总共招募了12位患者。常见的副作用包括中性粒细胞减少，白细胞减少和疲劳。该组合未发现药代动力学相互作用。就疗效而言，9例患者病情稳定≥6个月，3例患者有部分缓解。

　　Finn等进行的II期研究分为两个队列：队列1由未选择的人群组成，目的是对初始安全性和有效性进行探索性分析，而队列2由富含生物标志物的细胞周期蛋白D组成。1基因扩增和/或p16缺失，目的是分析研究者评估的PFS的主要终点。当第2队列中有114例患者进展时，计划纳入的第1队列中有60例患者，第2队列中有150例患者进行分析（称为PFS事件））的假设，即PFS将从9个月提高到13.5个月，并且80％的能力可以检测到0.67的危险比（HR）。

　　但是，当研究人员发现对照组中由于进展而退出研究的患者数量是对照组的两倍时，在31个PFS事件中进行了队列1的计划外中期分析。初步发现显示，与单独使用来曲唑相比，使用帕博西尼-来曲唑具有有意义的活性，并且未显示基于生物标记物选择的改善结果。

　　因此，对方案进行了修改，以结合队列1和2确定中位PFS的主要终点。经过计划的第二次中期分析，研究人员观察到与来曲唑组相比，联合用药组中PFS事件发生率显着下降，促使他们将最终分析结果从114个PFS事件上移至95 PFS。这将提供98％的功率来检测HR的0.50或75％的功率来检测HR的0.67，且单侧α为0.10。

　　停止招募时，有165名患者在研究中，第1队列中有66例，第2队列中有99例。研究者评估的联合用药的PFS中位数为20.2个月，而来曲唑仅10.2个月（HR = 0.488； 95％CI = 0.319–0.748; 1面P= 0.0004）。对于队列1，联合使用的中位PFS为26.1个月，而单独使用来曲唑的中位PFS为5.7个月（HR = 0.299； 95％CI = 0.156-0.572；单侧P<0.001）。

　　对于队列2，帕博西尼与来曲唑联合使用的中位PFS为18.1个月，而单独使用来曲唑的中位PFS为11.1个月（HR = 0.508； 95％CI = 0.303-0.853；单侧P= 0.0046）。组合的中位OS为37.5个月，而33.3个月（HR = 0.813； 95％CI = 0.492–1.345； 2侧P= 0.42）。

　　尽管如此，仍不允许在进展时纳入帕博西尼组。该研究无法检测操作系统差异；最终分析时几乎没有人死亡。研究的局限性包括开放标签设计，研究者评估的PFS作为主要终点，缺乏中央放射学审查以及对统计分析的多次修改，这些修改可能会增加1型错误的风险并影响分析的可靠性。微信扫描下方二维码了解更多：