多吉美/索拉非尼片的心脏毒性

　　多吉美索拉非尼片是治疗肾细胞癌的有效方法，但最近的临床报道已通过未知机制证明了其心脏毒性。用索拉非尼或媒介物治疗3周的小鼠在治疗1周后经历了诱发性心肌梗塞（MI）。索拉非尼相对于媒介物治疗的对照组，其2周生存期明显降低，但心梗后1周和2周的超声心动图检查未发现心脏功能存在差异。索拉非尼治疗的心脏舒张和收缩容积明显减小，心脏重量减轻。高剂量的索拉非尼在体外可诱导离体的心肌细胞坏死，但较低的剂量则不会导致心肌细胞死亡或变质。

　　组织学分析表明，尽管索拉非尼治疗后心脏较小，但心肌细胞横截面积增加，进一步提示心肌细胞丢失。索拉非尼在体外导致心脏和骨骼来源的c-kit +干细胞凋亡，并减少在固定组织梗塞边界区检测到的BrdU +心肌细胞数量。索拉非尼对梗塞面积，纤维化或MI后新血管形成没有影响。当索拉非尼治疗的动物在心梗后接受美托洛尔治疗时，索拉非尼诱导的心梗后死亡率增加被消除，心脏功能得到改善，肌细胞丢失得到改善。

　　结论：索拉非尼的心脏毒性是由心肌细胞坏死引起的，而不是由对肌细胞功能的任何直接影响引起的。存活的心肌细胞发生病理性肥大。通过诱导细胞凋亡抑制c-kit +干细胞增殖，会通过减少内源性心脏修复而加剧损伤。在也导致大规模细胞丢失的心肌梗塞中，索拉非尼的心脏毒性极大地增加了死亡率。

　　索拉非尼于2005年获得FDA批准用于治疗肾细胞癌（RCC）。RCC是一种血管过度形成的实体瘤，其特征在于经典MAP激酶（MAPK）途径的组成性激活导致细胞不受控制的生长。RCC肿瘤增加的VEGF表达是不良预后的指标，因为VEGF表达可刺激血管生成，从而支持肿瘤的不受控制的生长和增殖。

　　索拉非尼已知对B-RAF和RAF1（MAPK级联反应中的早期激酶）以及对VEGF受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）有拮抗作用，使其特别适合于治疗RCC。索拉非尼还可以抑制c-kit，该受体在其他癌症（如胃肠道间质瘤）中被上调。的c-kit受体通常也对在心脏，心源性发现干细胞中表达的皮质骨和骨髓，并且它被表达于其他祖细胞发现在肺和肾脏。Flt-3的，其也上调于急性白血病和RET，其在多发性内分泌腺瘤和乳头状甲状腺癌中上调，是索拉非尼的已知靶标的另外两个受体。

　　在索拉非尼治疗RCC的第一个随机，对照，III期临床试验中，索拉非尼治疗组与安慰剂组的心脏缺血发生率显着升高（2.7 v。0.04％，p = 0.01）。有趣的是，在这项研究的安慰剂组和治疗组之间，与心力衰竭相关的症状的发生没有显着差异（每组2％的患者报告有呼吸困难）。这与患者自我报告不足以检测心脏毒性的现象是一致的，并且可以解释为什么早期的I和II期药物试验无法检测到新发的心脏病，因为这些研究中很少有检查心脏功能并在很大程度上依赖而是报告症状。

　　这些I / II期研究大多数都排除了先前患有心血管疾病或心力衰竭的患者。相较于伊马替尼引起的心脏毒性，III期临床试验表明，索拉非尼片的心脏毒性可能不如密切相关的心脏疾病潜在的既往史。在最全面的临床研究中，研究了索拉非尼和另一种多激酶抑制剂舒尼替尼的心脏毒性作用，对86位患者进行了肌酐激酶（CK），CK-MB，肌钙蛋白T（TnT），ECG，血压测量，评估的基线测量心脏症状（劳累性呼吸困难，心绞痛，头晕）和心脏危险因素。总共14例索拉非尼患者在开始治疗后的8周内出现心脏异常：11例患者CK-MB升高，3例TnT升高，3例在超声心动图检查时左心室射血分数（LVEF）降低事件。

　　有趣的是，这些患者中只有一个在基线时曾有心脏病（一级房室传导阻滞）的病史，尽管9/14的患者有冠心病的既往危险因素。最近的一例病例报告描述了无心脏病史的患者，该患者发展为扩张型心肌病，LVEF降低，在索拉非尼治疗中断3个月后可逆。也有四篇公开的病例报告描述了接受索拉非尼治疗的患者继发于冠状动脉痉挛的急性冠状动脉疾病的发生。微信扫描下方二维码了解更多：