索拉非尼/索拉菲尼耐药机制的新知识

　　索拉非尼（索拉菲尼）是一种口服多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。它于2006年被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，并于2007年成为晚期肝细胞癌（HCC）的独特靶标药物。索拉非尼可以显着延长患者的中位生存时间，但仅延长3-5个月。而且，它伴随着严重的不良副作用，并且经常产生耐药性。因此，探索索拉非尼耐药性的潜在机制并制定针对这些问题的个体化治疗策略至关重要。最近的研究表明，除了原发性耐药外，对索拉非尼的获得性耐药还存在多种机制，例如涉及PI3K / Akt和JAK-STAT途径的串扰，缺氧诱导性途径的激活以及上皮-间质转化。在这里，我们简要介绍索拉非尼的功能，其临床应用以及耐药性的分子机制，特别是对于HCC患者。

　　自1980年代的分子革命以来，对癌症病因学的了解已大大增加，从而导致发现和开发了专为抑制癌症特异性途径而设计的靶向疗法。在众多的分子靶向药物中，索拉非尼是一种口服多靶点激酶抑制剂，也被称为Nexavar，是拜耳公司和Onyx公司开发的。由于其对肾细胞癌和肝细胞癌的作用，索拉非尼已被临床批准用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌（HCC）。此外，一些临床试验包括NSCLC，转移性甲状腺癌，类固醇难治性前列腺癌，以索拉非尼为潜在治疗策略的转移性乳腺癌，目前正在研究中。

　　作为多靶点激酶抑制剂，索拉非尼可通过抑制Ras / Raf / MEK / ERK信号通路中的Raf-1，B-Raf和激酶的活性来阻断肿瘤细胞的增殖。此外，索拉非尼还可以通过靶向肝细胞因子受体（c-Kit），Fms样酪氨酸激酶（FLT-3），血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2，VEGFR-3，血小板衍生生长因子来抑制血管生成受体（PDGFR-β）和其它酪氨酸激酶。临床前研究还发现，索拉非尼在多种肿瘤细胞中均有效。

　　尽管索拉非尼在寻找治疗肝癌的有效药物数十年后打开了希望之窗，但总的结果远不能令人满意。它的副作用阻碍了它的使用。已报告的不良事件在接受索拉非尼治疗的患者中，其本质上主要是胃肠道，体质或皮肤病，包括腹泻，体重减轻和手足皮肤反应。在严重的情况下，它会导致高血压，腹痛甚至停止治疗。另外，由于肝癌的遗传异质性，一些患者最初对索拉非尼有抗性，这导致鉴定了对索拉非尼的原发性耐药的预测性生物标志物。最近有报道，基础pERK水平，JNK和VEGFA可能是肝癌索拉非尼反应的候选指标。获得的对索拉非尼的耐药性也引起了关注。获得性索拉非尼耐药性涉及多种机制，例如涉及PI3K / Akt和JAK-STAT通路的串扰，缺氧诱导途径的激活和上皮-间质转化等。

　　肝细胞癌（HCC）是常见的肝脏原发性恶性肿瘤；它的年诊断率在全球癌症中排名第五，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。随着每年有近70万新发病例，中国占新诊断的肝癌全世界超过50％的。由于中国的乙肝病毒携带者数量众多（> 1.2亿），慢性肝炎引起的肝硬化和肝细胞恶性转化是肝癌的主要致病因素。由于缺乏有效的靶向药物，目前尚无手术切除后的标准辅助疗法。根据先前的临床试验，索拉非尼在治疗晚期HCC患者中显示出显着的疗效。

　　2008年，在新英格兰医学杂志上发表了SHARP（索拉非尼HCC评估随机方案）试验，这是一项在国际多中心治疗HCC的随机对照III期试验。总共602例未接受系统治疗的晚期HCC患者被随机分为两组：一组接受索拉非尼400 mg，bid剂量的治疗，另一组作为安慰剂。

　　结果表明，索拉非尼与OS的中位数较高（10.7对7.9个月；P= 0.0006）和TTP的中位数较高（5.5对2.8个月；P显着相关。= 0.000007）与安慰剂组比较。这表明索拉非尼作为晚期HCC的一线药物与安慰剂相比，可将中位OS和放射学进展延长3个月。有趣的是，Cheng等报告说，索拉非尼治疗的III期双盲，随机，对照临床试验的亚太地区也表明，索拉非尼可以将晚期HCC患者的OS延长2.3个月，这与SHARP试验一致。基于这一结果，FDA批准了索拉非尼用于不可切除的HCC的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：