帕博西尼/爱博新具有一致且可预测的安全性

　　背景：　　

　　在激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌(MBC)中，帕博西尼(爱博新)增强内分泌治疗并改善临床结果。由于这是一个新的靶点，因此了解帕博西尼(爱博新)的安全性对有效管理毒性和优化临床效益具有重要意义。　　

　　材料和方法：　　

　　内分泌耐受、hr阳性/her2阴性MBC患者(n=521)随机分配2:1接受富维思坦(500mg肌注)加或不加goserelin口服帕博西尼(爱博新)(每日125mg；服用3周/休息1周)或安慰剂。每个周期基线和第1天的安全性评估包括前2个周期第15天的血液计数。血液学毒性评估使用实验室数据。　　

　　结果：　　

　　共517例患者接受治疗(掌痛组，n=345；安慰剂，n=172)；平均随访8.9个月。在帕博西尼(爱博新)，中性粒细胞减少是最常见的3级(55%)和4级(10%)不良事件；中位发病次数和分级≥3次发作持续时间分别为16天和7天。亚裔种族和基线时低于中位数的中性粒细胞计数与发生3-4级中性粒细胞减少症伴腭部麻痹的可能性显著相关。3-4级中性粒细胞减少症的剂量调整对无进展生存没有不良影响。在掌侧部，3例(<1%)患者出现发热性中性粒细胞减少。1-2级感染的百分比高于安慰剂组。8%的患者发生1级口炎。　　

　　结论：　　

　　帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant治疗耐受性良好，通过剂量调整可有效控制无症状中性粒细胞减少症的主要毒性，且无明显疗效损失。　　

　　实践意义:　　

　　对于激素受体(HR)阳性转移性乳腺癌患者，帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant治疗一般安全且耐受性良好。与药物的作用机制一致，帕博西尼(爱博新)相关的中性粒细胞减少症在其临床时间进程、模式和结果上与化疗不同。在不影响疗效的情况下，可以通过减少剂量、中断或周期延迟来有效地控制中性粒细胞减少。对于hr阳性/人表皮生长因子受体2阴性的转移性乳腺癌，帕博西尼(爱博新)的显著疗效和良好的安全性支持将其纳入常规治疗。　　

　　这个全球性的结果，随机，安慰剂对照，第三阶段研究帕博西尼(爱博新)结合fulvestrant治疗患者HR-positiveher2阴性乳腺癌进展而他们之前接受内分泌治疗证实了普遍良好的安全性，也观察到当帕博西尼(爱博新)结合曲唑作为一线治疗HR-positive/her2阴性MBC的第二阶段研究。在两个治疗组中，非血液学事件的AE发生率同样低，且这些AE的严重程度多为轻至中度。虽然低度口炎(困扰患者的阿弗洛型溃疡)在掌侧手臂比安慰剂组发生得更频繁，但使用甾体牙膏可以有效地控制。　　

　　帕博西尼(爱博新)组和安慰剂组的血栓栓塞事件发生率分别为2%和0%。在两个治疗组中，SAE的总体发病率也较低。在PALOMA-3研究中发现的血液学AEs被认为是可管理的和可逆的，并且不常与并发症相关。治疗停药率由于AEs在这项研究中(4%)远低于其他治疗方案在此设置(例如，抑制剂的磷脂酰肌醇3-kinase/哺乳动物雷帕霉素靶途径)，达到19%的乳腺癌试验口服Everolimus-2(BOLERO-2)试验和Belle-2研究)的13%。改进的功效，再加上帕博西尼(爱博新)+fulvestrant良好的安全性，也反映在patient-reported结果数据，这表明患者能够维持生活质量治疗期间，患者而安慰剂加fulvestrant经历了他们的生活质量的恶化。　　

　　虽然中性粒细胞减少是最常见的3-4级AE，发生在50%以上接受帕博西尼(爱博新)+fulvestrant治疗的患者中，但相关性发热性中性粒细胞减少率较低(0.9%)，与PALOMA-1研究中观察到的无显著差异。这一观察结果证实了之前的报道，帕博西尼(爱博新)治疗过程中出现的骨髓抑制与化疗引起的骨髓消融的结果不同，后者的特点是中性粒细胞减少症发作更急，所有细胞系的抑制时间更长。众所周知，化疗引起的中性粒细胞减少会引起发热性中性粒细胞减少和感染等并发症，可能危及生命。发热性中性粒细胞减少症通常与帕博西尼(爱博新)无关，可能是由于与化疗相比，中性粒细胞减少症持续时间短，严重程度轻。这项全面的安全性分析提供了额外的证据，表明中性粒细胞减少症的临床时间进程、严重程度和模式与掌痛的作用机制有关，似乎不会对患者构成显著的安全风险。最重要的是，与帕博西尼(爱博新)治疗相关的中性粒细胞减少通过剂量延迟、中断或减少以及不常规使用G-CSF在数天内得到有效控制，这表明骨髓中存在成熟的白细胞，当药物水平下降时，它们可以迅速地去精。　

　　与帕博西尼(爱博新)治疗相关的临床血液学毒性模式是选择性抑制CDK4/6的机制结果，这已经在许多其他详细的体外和临床前体内实验报告中被描述。这种作用机制的特点是阻滞G1/S细胞周期转变，以诱导G1阻滞。最近公布的数据显示，帕博西尼(爱博新)-induced骨髓抑制细胞周期阻滞在造血前体细胞，导致静止无细胞凋亡，而治疗化疗引起的DNA损伤和凋亡细胞死亡在临床相关的人类骨髓单核细胞浓度。此外，短期产生的分化良好或成熟的外周血效应细胞(即成熟的中性粒细胞)对CDK4/6抑制作用相对耐药。cdk4/6抑制在体内的骨髓抑制作用是迅速可逆的。相反，随着嗜中性粒细胞减少的发展，对祖细胞的破坏是化疗的主要剂量限制毒性。它不仅可以延迟数周的中性粒细胞恢复，而且经常导致治疗的次优，因为剂量强度降低。　　

　　临床前资料显示，帕博西尼(爱博新)+fulvestrant在造血细胞中引起的细胞周期阻滞是暂时的、可逆的。然而，在乳腺癌细胞(MCF-7)中，在无帕博西尼(爱博新)阶段，单独使用fulvestrant时，细胞周期阻滞最低限度地恢复。帕博西尼(爱博新)对骨髓和MCF-7乳腺癌细胞作用的机制差异支持了目前的临床给药方案和剂量调整策略，即引入短的帕博西尼(爱博新)无用药期，使中性粒细胞恢复而不影响疗效。这也部分解释了我们的研究发现，与级别≤2的中性粒细胞减少症患者相比，经历级别≥3的中性粒细胞减少症患者的PFS不受剂量改变的影响(即，剂量减少与不减少，或剂量中断与不延长间断)。相反，前瞻性随机研究正在进行，以探讨替代给药方案(即缩短无帕博西尼(爱博新)期或低剂量每日给药)是否可进一步改善PFS和帕博西尼(爱博新)的耐受性。　　

　　尽管剂量减少或剂量中断，但疗效没有下降，这表明患者在研究期间维持了具有治疗作用的药物水平。虽然很多病人可以更容易myelosuppressive帕博西尼(爱博新)的影响，我们的数据表明，对开发高品位嗜中性白血球减少症治疗期间通常可以被治疗在最初的几个月里，适当剂量的修改可以实现针对减少反复发作严重中性粒细胞减少的可能性和/或发热性中性粒细胞减少。　　

　　因此，对于出现4级或长期复发的3级中性粒细胞减少症的患者，在治疗过程中应尽早密切监测ANC，以便及时调整剂量。这对于亚裔患者和低基线ANC患者尤为重要。　　

　　研究表明掌侧组的所有级别感染的发生率高于安慰剂组。尽管帕博西尼(爱博新)组和安慰剂组之间≥3级感染的发生率相似(分别为2.0%和2.9%)，但建议提醒患者感染风险可能增加。　　

　　与任何靶向治疗一样，坚持推荐剂量对于确保治疗效果以及对个别患者的安全性至关重要。患者应了解掌侧切断术的安排(3周工作/1周休息)。密切监测全血计数，特别是在治疗早期，可以优化剂量和持续治疗，同时最大限度地降低临床显著AEs的风险。　　

　　目前，帕博西尼(爱博新)与两种不同的内分泌制剂联合应用于hr-阳性/her2-阴性MBC的既往未治疗和治疗的患者具有临床疗效。当临床医生将这类药物纳入他们的常规临床实践时，彻底了解这种药物的安全性是一个高度优先考虑的问题。在PALOMA-3研究中，帕博西尼(爱博新)联合fulvestrant治疗一般安全且耐受性良好，中性粒细胞减少是最常见的AE。　

　　迄今为止的临床试验经验表明，帕博西尼(爱博新)具有一致且可预测的安全性，中性粒细胞减少主要不复杂，发热性中性粒细胞减少的相关风险较低。帕博西尼(爱博新)诱导的中性粒细胞减少症是可逆的，可以通过剂量延迟、剂量中断或剂量改变随时控制而不影响疗效。这里提供的数据也可能有助于指导正在进行的试验，包括在辅助治疗和新辅助治疗环境下进行的试验。帕博西尼(爱博新)在孟加拉卖的很便宜，比原研药便宜很多，详情请扫码咨询：