乐卫玛/乐伐替尼治疗甲状腺癌的益处

　　甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤。甲状腺癌生物学的新见识推动了针对这种疾病的靶向疗法的发展，包括酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼作为DTC的挽救治疗。2015年，美国食品药品监督管理局批准了第二种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼用于治疗难治性放射性碘的甲状腺癌。尽管与一项大型III期研究相比，与安慰剂相比，无进展生存期有显着改善，需要在需要频繁减少剂量和延迟使用的中度至重度毒性相关的情况下证明来伐替尼（乐卫玛）的益处。

　　在靶向治疗出现之前，化学疗法是治疗放射性碘难治的滤泡性甲状腺癌晚期患者的唯一选择。阿霉素（具有已知的心脏和血液毒性）单独或与其他化合物合用，构成此类患者姑息治疗的基础。通过癌基因途径驱动的方法了解甲状腺癌的病理生理学，导致开发了评估酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抗肿瘤活性的临床试验。这些研究提供了化学意义上没有的具有临床意义的抗肿瘤活性的证据，并最终支持了美国食品药品监督管理局（FDA）批准vandetanib和cabozantinib用于治疗甲状腺髓样癌（MTC），最近又批准了索拉非尼和乐伐替尼用于渐进性碘难治性PTC和FTC。

　　乐伐替尼是针对VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFR-α，RET和c-KIT的TKI。临床前证据表明，乐伐替尼在各种人类甲状腺癌异种移植物和体外模型中均抑制肿瘤生长，肿瘤诱导的血管生成，细胞迁移和侵袭。相对于患者的分化的甲状腺肿瘤测试的其它多激酶抑制剂，乐伐替尼尤为活跃针对FGFR家族的酪氨酸激酶受体。FGFR包含三个免疫球蛋白样细胞外结构域，一个跨膜区域和一个细胞内结构域，该结构域由分裂的酪氨酸激酶及其羧基末端组成。38种FGFR在包括甲状腺癌在内的各种实体瘤中过表达。

　　在另一组患者中，乐伐替尼在59例晚期MTC患者中以每日24 mg的设定剂量进行了测试，其中44％的患者先前接受了抗VEGFR治疗，而15％的患者接受了先前的化疗。总体缓解率（ORR）为36％，中位PFS为9个月。多达59％的患者需要减少剂量或中断剂量，而24％的患者因AE停药。常见的3级副作用包括腹泻（14％），高血压（7％），食欲下降（7％），疲劳（5％），吞咽困难（5％）和丙氨酸氨基转移酶水平升高（5％）。总体而言，有36例患者（61％）发生3级AE。有3例因AE导致的死亡，包括呼吸停止（未另作说明），呼吸衰竭和副肿瘤综合征（未指定）；主治医师仅认为与呼吸衰竭相关的死亡与治疗有关。

　　如使用其他多激酶抑制剂所指出的那样，乐伐替尼毒性导致剂量调整率和临床相关后果显着增加。在75％的患者中发现3级或更高的毒性。67％，82％和14％的患者分别需要减少剂量，中断剂量和中止治疗。与治疗相关的最常见的3级或更高级别的AE是高血压（42％），疲劳（9％），腹泻（8％），蛋白尿（10％），动脉和静脉血栓栓塞效应（分别为2.7％和3.8％） ，急性肾衰竭（1.9％）和肝衰竭（0.4％）。分别需要22％和18％的患者因严重腹泻和食欲不振而调整剂量。

　　在这项大型试验中，有8％的患者出现了QTc延长，其中1.5％经历了≥3级AE，定义为QTc≥501ms。但是，在对单次服用32毫克乐伐替尼的健康个体进行的一项研究中，在24小时连续心电图（EKG）监测期内缺乏QTc延长。到目前为止，似乎没有证据表明与乐伐替尼相关的直接的直接心脏毒性。

　　值得注意的是，乐伐替尼组有6例死亡被认为与治疗有关：3例原因不明，3例与肺栓塞，出血性中风和健康恶化有关。但是，这些死亡中有四例在病因上没有特异性，因此很难准确评估乐伐替尼毒性对这些致命事件的影响。微信扫描下方二维码了解更多：