维奈托克/威托克和利妥昔单抗可以安全地用于治疗

　　对于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者，采用贴面粘附法对bcl2进行反向选择性抑制具有明显的效果。利妥昔单抗联合治疗增强了临床前模型的活性。本研究的目的是评估复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(根据2008年修订的国际研讨会cll指南)或小淋巴细胞淋巴瘤患者合并利妥昔单抗的安全性、药代动力学和活性。主要结果是评估安全性，确定最大耐受剂量，以及建议的维奈托克（威托克）二期剂量与利妥昔单抗联合使用。次要结果是评估药代动力学特征和分析疗效，包括总体反应，反应持续时间和肿瘤进展时间。最小残留疾病是方案规定的探查目标。终点的中央审查还没有完成。使用逐步升级的目标剂量(200-600毫克)，每日给予维奈托克（威托克），然后开始每月使用美罗华(375毫克/平方米在第1个月和500毫克/平方米在第2-6个月)。　　

　　不良事件根据国家癌症研究所的不良事件通用术语标准版本4.0进行分级。对于骨髓恢复完全缓解(包括骨髓恢复不完全缓解)或者骨髓微小残留病变的患者，允许在协议指导下停药。对所有开始使用药物的患者按方案进行分析，包括所有接受至少一剂维奈托克（威托克）的患者。不同剂量组的数据汇集在一起。病人仍在接受治疗，随访仍在进行中。该试验在clinicaltrials.gov注册，号码是nct01682616。研究结果表明，从2012年8月6日到2014年5月28日，我们招募了49名患者。　

　　常见的1-2级毒性反应包括上唿吸道感染(49例中有28例[57%])、腹泻(27例[55%])和恶心(25例[51%])。49例中有37例(76%)发生3-4级不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症(26例[53%])、低血小板计数(8例[16%])、贫血(7例[14%])、发热性中性粒细胞减少症(6例[12%])和白细胞减少症(6例[12%])。最常见的严重不良事件是发热(6例[12%])、发热性中性粒细胞减少(5例[10%])、下唿吸道感染和肺炎(各3例[6%])。临床肿瘤溶解综合征发生在两个病人(导致一个死亡)谁开始委内托克拉斯50毫克。加强肿瘤溶解综合征预防措施，开始维奈托克20mg后，未发生临床肿瘤溶解综合征。最大耐受剂量没有确定，推荐的维奈托克（威托克）二期剂量联合利妥昔单抗为400毫克。　　

　　总体而言，49例患者中有42例(86%)达到缓解，其中49例患者中有25例(51%)达到完全缓解。2年无进展生存率和持续缓解率分别为82%(95%ci66-91)和89%(95%ci72-96)。25例完全有效者中有20例(80%)骨髓微小残留病，49例患者中有28例(57%)骨髓微小残留病。13个应答者停止了所有治疗，其中11个最小残留疾病-阴性应答者保持无进展停止治疗。　　

　　2例残留微小疾病阳性完全反应患者在停止治疗24个月后进展，并在重新启动维奈托克（威托克）治疗后重新获得反应。解释相当一部分患者使用维奈托克（威托克）和利妥昔单抗联合治疗后获得总体反应，其中25例(51%)达到完全反应，28例(57%)达到可接受安全性的最小残留微小疾病。对于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者来说，这种联合疗法所观察到的反应的深度和持久性，为他们提供了一个极具吸引力的潜在治疗选择，并且可以让一些患者在中断治疗后保持反应，这一策略需要在随机研究中进行进一步调查。　　

　　临床前的数据强烈表明，维奈托克（威托克）与抗cd20单克隆抗体(如利妥昔单抗)联合使用具有协同增效的细胞毒活性。然而，加入利妥昔单抗到化疗方案抑制剂中会增加细胞减少和感染。21在目前的研究中，维奈托克（威托克）联合利妥昔单抗似乎并没有显著改变慢性单一白血病治疗中观察到的药代动力学或不良事件概况。3-4级不良事件的发生率与以前使用单一治疗的报告相似，4，5级没有明显增加中性粒细胞减少的发生率或严重程度，也没有增加严重感染患者的比例。利妥昔单抗可以安全地添加，而不会影响到维奈托克（威托克）在推荐的2期剂量每天400毫克。　　

　　总体而言，49例患者中有25例(51%)在联合治疗后达到完全缓解，49例患者中有28例(57%)达到骨髓微小残留病。在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病的情况下，总反应和微量残留病呈阴性的患者的比例是前所未有的。在这项研究中观察到的高总反应重现了维奈托克（威托克）单一疗法的报道。维奈托克（威托克）剂量逐步增加，与维奈托克（威托克）慢性白血病单一疗法的升级相似；rituximab在达到维奈托克（威托克）的目标剂量后开始使用。在本研究的剂量升级组中，一例因肿瘤溶解综合征死亡后，对维奈托克（威托克）剂量策略进行了修改，包括更逐步升级，根据肿瘤负担将患者分为肿瘤溶解综合征危险类别，并实施其他预防和监测措施。没有随后的临床肿瘤溶解综合征事件发生。　　

　　在维奈托克（威托克）之后引入利妥昔单抗是可以忍受的。其他测序策略也可以考虑，但在考虑临床应用之前，必须明确确定其安全性。化学免疫治疗后的无进展生存期和总体生存期与深度反应(包括阴性最小残留疾病)相关。使用维奈托克（威托克）和利妥昔单抗联合治疗的深度反应是持久的，本研究中有大量的阴性最小残留疾病患者是有希望的，需要更长时间的随访才能评估这是否意味着延长生存期。在7个月的时候，骨髓恢复不完全或者微小残留疾病的完全缓解或者完全缓解的患者，反应的持久性更大，这强调了采用新的治疗组合进行更大程度的疾病减少的临床益处。　　

　　13例患者达到深度反应停止所有治疗。10名患者继续接受观察研究，并在治疗后的相当时间内维持缓解(中位数为9个月，无进展且持续进行)。两名患者在骨髓恢复不完全的情况下，有轻微的残留疾病和完全反应，在停止治疗24个月后进展了；两人在再次使用维奈托克（威托克）后都取得了部分反应，并继续治疗。　　

　　虽然其他最近批准的慢性淋巴细胞白血病药物，例如b细胞受体激酶抑制剂非常有效，但似乎需要持续的治疗来维持反应。相比之下，当前的研究结果提出了一种新的治疗范式，即对于获得深度反应的患者实施有时限的靶向治疗，从而使患者摆脱长期治疗的负担和成本，同时消除持续接触药物的潜在克隆选择压力。这些结果表明，维奈托克和利妥昔单抗可以安全地用于治疗，而不会影响维奈托克的剂量，提供了一种治疗策略，产生高比率的深度反应，可以在患者停止治疗的大段时间内保持。患者如果需要维奈托克（威托克），可以选择老挝东盟药厂的，详情请扫码咨询：