维奈托克/威托克在aml中的药理活性具有可接受的安全性

　　单一药物维奈托克（威托克）显示了19%的客观有效率，按照国际工作组的标准，患者的重度预处理急性髓系白血病。另有19%的衍生物具有抗白血病活性，表现为骨髓部分反应和血液学恢复不完全，不符合标准反应标准。大多数患者在第一次评估时(第4周末)观察到活动。在接受标准诱导治疗和低度甲基化治疗的患者中观察到了活性，25%以前接受低度甲基化治疗的患者达到了客观反应。没有发生tls事件，也没有新的安全信号被鉴定与其他单一治疗血液恶性肿瘤试验。大约15%-20%的急性髓系白血病患者存在idh1/2突变;在目前的研究中，12名患者(38%)存在idh1/2突变。这些突变早期获得，进展为白血病，并在疾病进化过程中表现稳定。突变的idh1/2蛋白催化oncometabolite(r)-2-羟基戊二酸酯的产生，诱导表观遗传学改变，线粒体功能失调，增加aml细胞bcl-2依赖性。　

　　4例(33%)idh1/2基因突变患者使用维奈托克（威托克）治疗后达到客观反应。3名idh1/2突变患者伴随flt3-itd突变，这是一个已知的不良预后因素，这些患者没有达到反应，在维奈托克（威托克）上持续时间较短。我们的数据提供证据表明，带有idh1/2突变的aml表现出对bcl-2的依赖性，并验证了临床前的数据，这些数据表明抑制idh1/2突变aml的细胞色素c氧化酶活性降低了引发凋亡的线粒体阈值对bcl-2的抑制。　　

　　然而，在野生型idh1/2患者中观察到的活性表明，用维奈托克（威托克）靶向bcl-2不应局限于具有idh1/2突变的患者。我们的研究中的患者数量相对较少，需要进一步的研究来得出关于在有idh1/2突变的患者中维奈托克（威托克）的临床活性的完整结论。bcl-2家族蛋白表达以前曾被评估为bh3mimetics混合成功临床反应的预测因子。　　

　　我们分析了bcl-2，bcl-xl和mcl-1蛋白表达的预测能力，bh3基因表达谱，并评价了预测反应的可能因素。目前的研究结果提供的证据表明，贴壁细胞通过靶向bcl-2抑制和诱导凋亡发挥最初描述的作用。Bcl-2家族蛋白在筛查bcl-2家族敏感或耐药指数患者中的表达。四个bcl-2家族敏感指数的患者获得了临床疗效，要么达到了客观的反应，抗白血病活性不符合国际专家工作组的标准，要么接受了更长时间的维奈托克（威托克）治疗。　　

　　Bh3基因表达谱已用于aml预测对新药物的反应，并用于鉴定对bcl-2抑制敏感的aml患者的原代细胞。在这项研究中，bh3基因表达谱鉴定出对bcl-2抑制最敏感的病人样本。事后ROC曲线分析的表现表明bh3分析值得进一步测试作为维奈托克（威托克）敏感性的预测分析。对bcl-2的依赖似乎不足以延长对维奈托克（威托克）的临床敏感性，而aml细胞也需要对bcl-xl和mcl-1耐药因子缺乏依赖性。这表明bcl-xl和mcl-1缺乏易于理解的耐药机制是对bcl-2抑制剂作为单一药物的持续反应的最佳预测因子。这些结果也提示aml对个体抗凋亡蛋白的依赖性比cll更加不均匀，对bcl-2的依赖性相对均匀。老年人复发/难治性aml预后极差，总生存期小于6个月。　　

　　19%的客观有效率加上本研究中观察到的其他髓细胞减少的例子，以及相对耐受性良好的单一口服药物，是一个有希望的临床成就。根据预后因素，这个人群的反应率差别很大，从10%到85%不等。然而，如果没有应用强烈的细胞毒性化疗方案，需要延长住院治疗，缓解率很少超过20%。使用预测性生物标记物来识别和选择对维奈托克（威托克）治疗有反应的患者，有可能提高反应率。总之，这项第二阶段的研究证明维奈托克（威托克）作为单一药物在aml中的药理活性具有可接受的安全性。　　

　　这些结果，以及临床前使用贴面粘土菌和其他药物的数据，以及aml干细胞可能依赖于bcl-2的观察，支持评价贴面粘土菌联合其他药物治疗aml。维奈托克（威托克）目前正在第一阶段研究中，联合使用低剂量的阿糖胞苷和地西他滨或阿扎胞苷。临床试验的初步结果表明，使用维奈托克（威托克）和低甲基化药物联合治疗幼稚的老年急性髓系白血病，可以获得与标准诱导治疗相当的反应率，毒性可以忍受。维奈托克（威托克）原研药那么贵，怎么办呢？可以买仿制药，比如老挝东盟的仿制药就很不错的，详情请扫码咨询：