Ros1突变药物克唑替尼的剂量由EML4-ALK的扩增介导

　　在已发表的两个最大的病例系列患者中，有可用的能够进行分子表征的进展后活检样品，据报道，继发性耐药突变发生在22％至36％的患者中。在Doebele及其同事的系列研究中，有11位患者在疾病进展时进行了重复活检。注意到四名患者具有继发性ALK激酶结构域突变。值得注意的是，在这四种情况下，治疗前活检中没有足够的组织来确定突变是否在治疗前存在。由Katayama及其同事报道，在18例克唑替尼复发后接受活检的患者中，发现4例患者存在继发性ALK激酶结构域突变。在其中三名患者的治疗前活检序列中，确定在治疗前无法检测到耐药性突变。

　　对于已经阐明了生物化学影响的那些突变，认为耐药性是通过增加ALK的催化活性或通过降低克唑替尼对突变体ALK的亲和力来介导的，主要是通过空间位阻在克唑替尼耐药性的细胞系模型中，克唑替尼（赛可瑞）的剂量由EML4-ALK的扩增介导。尽管这些细胞后来随着L1196M突变的产生而逐渐产生更高的耐药性，但仍使用高度灵敏的PCR分析法来验证初始扩增事件是在获得耐药性突变之前发生的，表明是逐步进行的。随后的两项使用患者活检进行的研究证实，ALK拷贝数增加可以作为对克唑替尼的耐药机制。虽然在某些情况下拷贝数增加与继发性抗药性突变并存，但至少在一种情况下，仅拷贝数增加就足以赋予抗药性。

　　在所有这些情况下，耐药性都是通过选择性拷贝数增加或ALK扩增而不是多体性引起的。大约三分之二的对克唑替尼产生耐药性的患者将没有可识别的继发耐药性突变或ALK拷贝数改变。在这些情况下，克唑替尼耐药性最常见的机制涉及替代激酶的异常激活，导致ALK非依赖性生长。 EGFR的激活是绕过ALK信号传导最常见的方法。然而，也已经描述了其他激酶的活化。及其同事报告了由获得性KIT扩增介导的两例克唑替尼耐药性。在这两种情况下，KIT扩增都伴随着其他耐药机制，特别是EGFR激活和继发性ALK突变，支持了可以在个体中激活多种耐药机制的观点。

　　在细胞系模型中，用伊马替尼治疗能够克服耐药性。 同事在耐克唑替尼的肿瘤样本中证实了IGF-1R的激活，以及细胞系中IGF1-R激活和IGF-1配体水平升高的结合。 克唑替尼和针对IGF-1R的单克隆抗体的联合治疗可协同抑制细胞系和小鼠模型的生长。第二代ALK抑制剂塞立替尼可抑制ALK并具有抗IGF-1R的活性，在临床前模型中也能够克服这种耐药性。但是，在临床实践中，毒性可能将色瑞替尼的剂量限制在能够有效抑制IGF-1R的水平。

　　先进的遗传和药理学筛选技术在发现可能介导克唑替尼耐药性的其他激活旁路途径中发挥了作用。通过药理学筛选，Crystal及其同事证明了九种患者来源的耐药细胞系中的六种中SRC家族激酶的激活，并认为ALK抑制可能导致SRC的负调控信号的释放。结合使用SRC家族激酶抑制剂和ALK抑制剂，可以观察到小鼠异种移植模型中的肿瘤消退和细胞系生长减慢。通过使用开放阅读框库来鉴定转录物，这些转录物在引入ALK依赖性细胞系后过表达导致对克唑替尼的抗性，Wilson及其同事确定了通过增加P2Y嘌呤能G-的表达来激活蛋白激酶C的潜在作用。蛋白偶联受体作为克唑替尼耐药的介体。然而，蛋白激酶C的激活尚未在对克唑替尼产生抗药性的癌症中得到证实。癌症依赖于肿瘤细胞和基质细胞在其周围微环境中的复杂信号网络来促进生长和存活。那么克唑替尼多少钱，在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。