染色体重排导致基因融合，从而导致组成性活性间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动因素。在3％–7％的NSCLC患者中检测到ALK重排，尤其是在年轻的腺癌且从不吸烟或轻度吸烟的患者中。幸运的是，最初开发为靶向cMET的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼（Crizotinib,赛可瑞）能够重新用于ALK重排NSCLC。尽管对克唑替尼起初具有戏剧性和持久性。
但是，绝大多数患者会在几年内产生耐药性。对克唑替尼的耐药性是多种分子机制的基础。本综述将描述克唑替尼的临床活性，克唑替尼耐药性的确定机制，并针对旨在克服克唑替尼耐药性的新兴治疗策略进行调查。在过去十年中，分子遗传学的进展改变了我们对非克唑替尼发病机理的认识。 小细胞肺癌（NSCLC）。在表皮生长因子受体（EGFR）基因的激活突变与对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的反应性之间发现相关性，不仅导致将这些药物确立为该患者分子亚组的标准疗法，而且标志着基因型定向治疗在NSCLC中的出现。这一发现随后推动了在NSCLC中寻找其他致癌驱动因素的努力导致融合基因将棘皮动物微管相关蛋白样（EML4）基因的端与间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的3端并置。
这种融合导致具有转化活性的组成型活性新型ALK融合蛋白的表达。据估计，NSCLC患者中3％–7％的患者将发生ALK重排。 ALK重排的发生率在年轻的腺癌和从未吸烟或轻度吸烟史的亚组中增加。与识别ALK重排NSCLC的患者同时，具有抗ALK临床前活性的新型小分子TKI克唑替尼已进入临床，并正在I期试验中进行研究，主要针对异常激活的患者的cMET。在该试验中纳入的ALK+NSCLC患者的早期反应将ALK确立为临床验证的分子靶标。在基因型导向疗法被用于NSCLC以来的岁月中，人们已经学到了很多有关靶向治疗药物的反应和耐药性的知识。克唑替尼耐药的经验有助于说明TKI耐药的复杂性和动态性。
对抗药性的分子机制的进一步了解促进了下一代TKI的发展。这项综述将描述克唑替尼的临床活性，评估克唑替尼耐药性的已知机制，并重点介绍旨在克服克唑替尼耐药性的既定和新兴治疗策略。克唑替尼是一流的口服小分子ATP竞争产品抑制剂最初是作为cMET激酶抑制剂开发的，后来发现在生化表征过程中可以抑制ALK和ROS1激酶。这导致ALK+NSCLC患者参加了最初的克唑替尼治疗各种类型的晚期癌症患者的第一阶段试验。由于在剂量递增阶段入组的两名ALK + NSCLC患者有希望的临床活动，因此创建了一个扩展队列。
根据该试验的前119名可评估患者的客观缓解率（ORR）为61％，以及在II期试验中，使用克唑替尼治疗的首批136例患者的ORR为50％，已进行了克唑替尼的两项III期研究。在二线治疗中克唑替尼与单药化疗的III期试验（PROFILE 1007）中，克唑替尼将无进展生存期从3.0个月显着提高到7.7个月 。 克唑替尼的ORR也显着较高，为65％，而化疗为20％。在比较前期克唑替尼与铂类联合化疗的III期试验中，克唑替尼将PFS从7.0个月显着提高到9个月。克唑替尼的ORR为74％，而化疗的ORR为45％。在两项III期研究中，与化疗相比，克唑替尼具有良好的耐受性，并且与生活质量显着改善有关。那么克唑替尼多少钱，在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。
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