乐伐替尼/乐伐替尼7080的治疗效果

　　乐伐替尼（乐伐替尼7080）显著抑制肿瘤生长，促进NK细胞向肿瘤浸润

　　为了在体内证实乐伐替尼（乐伐替尼7080）的治疗效果，我们采用小鼠黑色素瘤细胞系B16-F10在C57BL/6N小鼠中建立了小鼠黑色素瘤模型。模型建立和处理的方案如图1A所示。治疗12天后，与对照剂相比，采用B16-F10异种移植的小鼠的乐伐替尼（乐伐替尼7080）肿瘤重量减轻了70.4%。这些数据表明，乐伐替尼（乐伐替尼7080）在小鼠模型中可以显著抑制黑色素瘤的生长。

　　病人

　　我们分析了71例在我中心连续使用乐伐替尼（乐伐替尼7080）(23例)或索拉非尼(48例)治疗的晚期或转移性DTC患者的病历。所有患者开始治疗时的中位年龄为61.7(32.6-79.0)岁，接受乐伐替尼（乐伐替尼7080）和索拉非尼治疗的患者中位年龄相似；56.3%的患者年龄在60岁以上。在乐伐替尼（乐伐替尼7080）和索拉非尼治疗组的DTC患者中，39.1和41.7%的患者是男性。88.7%的患者观察到远处转移，11.3%的患者发现局部晚期DTC。最常见的组织学类型是PTC(69.0%)，其次是FTC(22.5%)和低分化甲状腺癌(7.1%)。所有患者都曾接受过RAI，乐伐替尼（乐伐替尼7080）组的中位累积RAI为665例mCi(30-4000)，索拉非尼组的中位累积RAI为730例mCi(30-1580)。此前，10名(43.5%)接受乐伐替尼（乐伐替尼7080）治疗的患者接受了系统治疗；接受索拉非尼治疗的患者之前没有接受过全身治疗。

　　TKI使用

　　研究期间乐伐替尼（乐伐替尼7080）和索拉非尼的使用情况见。所有患者(23例)开始乐伐替尼（乐伐替尼7080）的剂量为20毫克。在接受索拉非尼治疗的患者中，41.7%的患者初始剂量为每天800毫克。在治疗结束时，只有14.6%的患者接受了每天800毫克的剂量；41.7和43.8%的患者接受的索拉非尼剂量减少，分别为每天≤400毫克和600毫克。

　　8名(34.8%)接受乐伐替尼（乐伐替尼7080）治疗的患者因发生AE而需要减少剂量(一些患者报告不止一种AE:手足皮肤反应，n=3；体重减轻，n=3；QT延长，n=1；高血压，n=2；蛋白尿，n=3)，而27例(56.3%)索拉非尼治疗的患者因发生AE而需要减少剂量(一些患者报告不止一次AE:手足皮肤反应，n=24；一般弱点，n=7；头痛，n=2；高血压，n=2；4名(17.4%)接受乐伐替尼（乐伐替尼7080）治疗的患者需要停止治疗；原因是死亡2例(8.7%)，意外死亡1例(4.3%)，经济问题2例(4.3%)。26例(54.2%)接受索拉非尼治疗的患者需要停止治疗；原因为疾病进展17例(35.4%)，死亡5例(10.4%)，AEs4例(8.3%)；冠状动脉闭塞，n=1；体重减轻，n=1；未控制高血压，n=1；和脑血管疾病，n=1)。

　　安全

　　在乐伐替尼（乐伐替尼7080）组中，最常见的、发生率超过40%的AEs为腹泻(82.6%)、高血压(78.3%)、手足皮肤反应(56.5%)、体重减轻(52.2%)、蛋白尿(47.8%)和厌食症(43.5%)。在索拉非尼组中，最常见的、发生率超过40%的AEs为手足皮肤反应(87.5%)、腹泻(62.5%)、厌食症(60.4%)、脱发(56.3%)、粘膜炎(52.1%)、体重减轻和全身虚弱(各50%)和高血压(43.8%)。

　　比较乐伐替尼（乐伐替尼7080）和索拉非尼组患者的任何级别AEs的发生率时，乐伐替尼（乐伐替尼7080）组出现手足皮肤反应的患者明显较少(56.5vs87.5%；(P=0.003)、脱发(26.1比56.3%；P=0.017，皮疹(8.7比35.4%。接受乐伐替尼（乐伐替尼7080）治疗的高血压患者明显多于接受乐伐替尼（乐伐替尼7080）治疗的患者(78.3比43.8%；P=0.006)。此外，QT延长(2[8.7%])和蛋白尿(11[47.8%])只有乐伐替尼（乐伐替尼7080）患者报告，而这些差异显著(P=0.038，P<0.001，分别)。患者的QT延长，电解质和血糖水平是正常的，在一些患者中，没有观察到甲状腺功能的变化。

　　比较乐伐替尼（乐伐替尼7080）和索拉非尼组患者发生分级≥3级AEs的发生率时，乐伐替尼（乐伐替尼7080）组患者发生分级≥3级手足皮肤反应的发生率显著低于索拉非尼组(30.4vs66.7%；(P=0.004)，但乐伐替尼（乐伐替尼7080）的高血压分级≥3级的患者明显较多(73.9比31.3%；P=0.001)。等级≥3QT延长(2[8.7%])和蛋白尿(2[8.7%])只有乐伐替尼（乐伐替尼7080）患者报告，而这些差异显著(P=0.038，P<0.001，分别)。有两个死亡乐伐替尼（乐伐替尼7080）患者中，有5人死亡患者中，索拉非尼所有的死亡都是由于疾病进展而非药物相关。在两组中，所有死亡都归因于疾病进展，而不被认为与治疗有关。

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