帕博西尼/爱博新加氟维司群对RB1像差的明显阳性选择

　　现在，CDK4/6抑制剂与内分泌疗法的结合代表了晚期激素受体阳性乳腺癌的治疗标准，但对这些疗法的耐药机制知之甚少。在这里，我们研究了在这些乳腺癌中对帕博西尼加氟维司群耐药的遗传机制的演变，并表明克隆的进化在对治疗的反应中是频繁的。确定了驱动基因的三个主要变化。在帕博西尼（爱博新）加氟维司群后，在5％的患者血浆中检测到的RB1突变相对少见，并且通常是亚克隆的。在接受帕博西尼加氟维司群治疗的患者中经常检测到获得性驱动因子突变和信号转导通路，共发生在39/127（30.7％）患者中，占这些患者的6％。与第1天相比，到治疗结束时，具有PIK3CA突变的患者至少有9％的患者具有至少1个ESR1突变。观察到ESR1突变的演变，选择ESR1 Y537S作为变体最有可能在组合中增强对氟维司群的抗性。相反，在我们小组中检查或发现的突变主要发生在治疗持续时间较长的患者中。这表明患有内在对治疗有抗性的肿瘤患者获得突变的频率较低，大概是由于缺乏选择性的治疗压力，并且其他抗性机制可能在早期进展中占主导地位。

　　临床前工作已将RB1突变鉴定为对CDK4/6抑制产生抗性的机制，这与有关CDK4 / 6抑制剂的功效需要功能性Rb的文献一致。在这些潜在的抗药性机制中，尽管在治疗人群中的患病率尚不清楚，但在临床上仅发现了RB1突变。 Condorelli及其同事最近报告了3例CDK4/6抑制治疗后RB1突变的患者，其中2例在先前内分泌治疗的情况下接受帕博西尼和氟维司特的治疗，其他帕博西尼和来曲唑是晚期疾病的一线药物。借助分析无偏倚注册研究的优势，我们的研究证实了帕博西尼加氟维司群对RB1像差的明显阳性选择，但表明它们仅在少数患者中可见。在这些患者中，我们确定了多克隆RB1畸变，提示在选择性压力下表型趋同，例如对内分泌治疗产生的ESR1突变。有趣的是，仅在野生型肿瘤中为ESR1突变选择了RB1突变。尽管我们不能排除偶然发现的可能性，但这确实表明当EFS1突变不影响氟司韦特的疗效时，可以选择RB1突变，这表明耐药的途径不同。我们发现相对较罕见的RB1突变很重要，这表明随后的内分泌治疗可能会在进展中发挥作用，并与当前可用的进展后临床数据相一致。

　　除RB1突变外，氟维司群和帕博西尼组与氟维司群和安慰剂组之间的获得性突变谱无明显差异。在一项随机试验的背景下，该观察结果表明，对氟维司群的抗性是对联合治疗的抗性的主要遗传驱动力，可能与能够适应CDK4/6抑制而不抑制ER信号传导的肿瘤有关。 ESR1突变是抵抗芳香化酶抑制剂的重要机制，配体结合域中的突变会产生组成型活性蛋白。然而，在基线时检测到多个抗性亚克隆并不能预测PALOMA-3中的帕博西尼活性。

　　我们的数据表明，第1天存在的ESR1突变在帕博西尼和氟维司群上丢失了，至少部分反映了治疗过程中克隆进化的高水平，而ESR1突变的丢失反映了敏感亚克隆的丢失，在随后的氟维司群治疗期间，两个治疗组中出现的其他人以相同的速率和方式出现。我们找到了在治疗结束时对Y537S进行阳性选择的证据，这是在临床前研究中确定为对氟司韦特耐药性最高的配体结合域突变。这表明对帕博西尼加氟维司群的组合的抗药性机制分别平行发展。在生长因子受体和信号转导途径中观察到进一步获得的驱动程序突变。 PIK3CA突变是重要的发现变异。经过大量的临床验证，帕博西尼的作用也是非常的不错，所以现在还是比较推荐购买的，更多详情可咨询下方微信。